Antiarrítmicos
Objetivo: Dominar el uso farmacologico de los antiarrítmicos para tratar los trastornos del ritmo cardíaco, llamados arritmias, y para disminuir los síntomas asociados con ellos.
Las células cardiacas sufren despolarización y repolarización alrededor de 60 veces por minuto para formar y propagar los potenciales de acción cardiaca. La forma y la duración de cada potencial de acción están determinadas por la actividad de los complejos proteicos del canal iónico en las membranas de células individuales; ya han sido identificados los genes que codifican la mayoría de estas proteínas y sus reguladores. Los potenciales de acción, a su vez, proporcionan las señales primarias para liberar Ca2+ de las reservas intracelulares y, de ese modo, iniciar la contracción. En consecuencia, cada latido cardiaco normal se origina por el comportamiento electrofisiológico altamente integrado de múltiples proteínas en la superficie y dentro de muchas células cardiacas. El ritmo cardiaco desordenado puede surgir de influencias tales como la variación heredada en el canal iónico u otros genes, isquemia, estimulación simpática o cicatrización del miocardio.
Los medicamentos antiarrítmicos disponibles suprimen las arritmias al bloquear el flujo a través de canales iónicos específicos o mediante alteración de la función autónoma.
Principios de la electrofisiología cardiaca
El flujo de iones a través de las membranas celulares genera las corrientes que dan origen a los potenciales de acción cardiaca. Los factores que determinan la magnitud de las corrientes individuales y su modulación por los fármacos incluyen el potencial transmembranario, tiempo desde la despolarización o la presencia de ligandos específicos.
Además, como la función de muchos canales
depende del tiempo y del voltaje, incluso un fármaco que va dirigido a un
solo canal de iones puede, al alterarse la trayectoria del potencial de acción, alterar la función de otros canales. La mayoría de los fármacos antiarrítmicos afectan a más de una corriente de iones, y muchos ejercen
efectos secundarios, tales como la modificación de la contractilidad cardiaca o la función autónoma del sistema nervioso. Por tanto, los fármacos
antiarrítmicos generalmente ejercen múltiples acciones y pueden ser beneficiosos o perjudiciales en pacientes individuales.
La célula cardiaca en reposo: una membrana permeable a K+
Los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración, y lo hacen no a través de la bicapa lipídica, sino a través de canales o transportadores iónicos específicos. La célula cardiaca normal en reposo mantiene un potencial transmembranario de aproximadamente 80-90 mV negativo para el exterior; este gradiente se establece mediante bombas, especialmente Na+ , K+ -ATPasa, y cargas aniónicas fijas dentro de las células. Hay tanto un gradiente eléctrico como uno de concentración que moverían los iones de Na+ hacia las células en reposo.
Potencial de
acción cardiaco
La corriente
transmembranaria a través de canales iónicos regulados por voltaje es el
principal determinante de la morfología y duración del potencial de acción
cardiaco. Los canales son complejos macromoleculares que consisten en una
estructura transmembranaria formadora de poros (que puede ser una sola
proteína, a menudo denominada subunidad α, o un multímero), así como las
subunidades β modificadoras de función y otras proteínas auxiliares. Las
características comunes de la estructura formadora de poros incluyen un dominio
de detección de voltaje, un filtro de selectividad, un poro conductor y una
partícula de inactivación
En respuesta a
los cambios en el potencial transmembranario local, los canales iónicos sufren
cambios conformacionales, lo que permite o impide el flujo de iones a través
del poro conductor a lo largo de su gradiente electroquímico, generalmente en
forma dependiente del tiempo, voltaje o ligando. Para iniciar un potencial de
acción, un miocito cardiaco en reposo se despolariza por encima de un potencial
umbral, generalmente a través de uniones estrechas mediante un miocito vecino.
Al producirse la despolarización de la membrana, las proteínas del canal de Na+
cambian su conformación de un estado “cerrado” (reposo) al estado “abierto”
(conductor) (véase figura 30-2), lo que permite la entrada a cada célula de
hasta 107 iones de Na+ y el movimiento del potencial transmembranario hacia ENa.
Mantenimiento de la homeostasis iónica intracelular
Con cada
potencial de acción, el interior de la célula gana iones de Na+ y pierde iones
de K+ . En la mayoría de las células se activa un mecanismo de intercambio de
Na+ -K+ que requiere de la presencia de ATP, o bomba para mantener la
homeostasis intracelular. Esta ATPasa de Na+ ,K+ extruye tres iones de Na+ por
cada dos iones de K+ transportados desde el exterior de la célula hacia su
interior; como resultado, el acto de bombeo en sí es electrogénico, y genera
una corriente neta de salida (repolarización).
Enfermedades de arritmias genéticas
Las enfermedades de arritmias congénitas raras, como el SQTL y la CPVT, pueden causar muerte súbita debido a arritmias fatales, a menudo en sujetos jóvenes. La identificación de genes de enfermedades no sólo ha resultado en una mejor atención de los pacientes afectados y sus familias, sino que también ha contribuido de manera significativa a nuestra comprensión del potencial de acción normal, los mecanismos de las arritmias y los posibles fármacos blanco antiarrítmicos.
Por ejemplo, las
mutaciones en el gen SCN5A del canal cardiaco de Na+ puede causar una forma de
LQTS al desestabilizar la inactivación rápida, aumentando la corriente tardía
de Na+ , prolongando así los potenciales de acción, y por consiguiente, el
intervalo QT.
Heterogeneidad
del potencial de acción en el corazón
La descripción general del potencial de acción y de las corrientes subyacentes debe ser modificada para ciertos tipos de células, principalmente debido a la variabilidad en la expresión de los canales iónicos y de las bombas de transporte de iones electrogénicos.
Propagación de impulsos y el electrocardiograma
Los impulsos cardiacos normales se originan en
el nódulo sinusal. La propagación de los impulsos en el corazón depende de la
magnitud de la corriente despolarizante (por lo general corriente de Na+ ) y la
geometría y la densidad de las conexiones eléctricas de célula a célula. Las células cardiacas son relativamente largas y delgadas y
están bien acopladas a través de proteínas especializadas de unión de huecos en
sus extremos, mientras que las uniones de brecha laterales (“transversales”)
son más dispersas. Como resultado de ello, los impulsos se propagan a lo largo
de las células dos o tres veces más rápido que a través de ellas. Esta
conducción “anisotrópica” (dependiente de la dirección) puede ser un factor de
la génesis de ciertas arritmias.
Mecanismos de las arritmias cardiacas
Una arritmia es, por definición, una perturbación de la secuencia normal de iniciación y propagación de los impulsos. La falla en la iniciación de los impulsos, en el nódulo sinusal, puede dar lugar a ritmos cardiacos lentos (bradiarritmias), mientras que la falla en la propagación normal de los potenciales de acción desde la aurícula al ventrículo resulta en la caída de los latidos (comúnmente conocido como bloqueo cardiaco) y generalmente refleja una anormalidad en el nódulo AV o en el sistema de His-Purkinje.
Mecanismos de acción de los fármacos antiarrítmicos
1) aumento del potencial diastólico máximo.
2) disminución de la pendiente de la fase 4.
3) aumento del potencial de umbral.
4) aumento de la duración del potencial de acción. La adenosina y la acetilcolina pueden aumentar el potencial diastólico máximo y los bloqueadores β pueden disminuir la pendiente de la fase 4. El bloqueo de los canales de Na+ o Ca2+ generalmente da como resultado un umbral alterado, y el bloqueo de los canales de K+ cardiaco prolongan el potencial de acción.
Fármacos antiarrítmicos
Disopiramida
Se cree que los efectos de la terapia con flecainida son atribuibles al muy largo τrecuperación del bloqueo del canal de Na+ del medicamento.
La supresión de DAD desencadenada por la liberación de Ca2+ RyR2 también puede contribuir a los efectos antiarrítmicos de la flecainida. En el CAST, la flecainida aumentó la mortalidad en los pacientes convalecientes de infarto de miocardio.
Ibutilida
La ibutilida es un bloqueador IKr que en algunos sistemas también activa una corriente de entrada de Na+ (Murray, 1998). El efecto de prolongación del potencial de acción del fármaco puede surgir de cualquiera de los mecanismos. La ibutilida se administra como una infusión rápida (1 mg durante 10 min) para convertir la fibrilación o aleteo auricular en ritmo sinusal de forma inmediata. La tasa de eficacia del medicamento es mayor en pacientes con aleteo auricular (50-70%) que en aquellos con fibrilación auricular (30-50%).
Lidocaína
La lidocaína es un anestésico local que también es útil en el tratamiento agudo por vía intravenosa de las arritmias ventriculares. Al administrarse lidocaína a todos los pacientes con sospecha de infarto de miocardio, se redujo la incidencia de VF. Sin embargo, la supervivencia al alta hospitalaria tendió a disminuir, quizás debido a un bloqueo cardiaco exacerbado por la lidocaína o a fallo cardiaco congestivo. Por tanto, este fármaco ya no suele administrarse a todos pacientes en unidades de cuidados coronarios.
Magnesio
Se ha reportado que la administración intravenosa de 1-2 g de MgSO4 es efectiva para prevenir los episodios recurrentes de torsades de pointes, incluso si la concentración sérica de Mg2+ es normal. Sin embargo, no se han realizado estudios controlados de este efecto. Se desconoce el mecanismo de acción ya que el intervalo QT no se acorta; es posible que haya un efecto sobre la corriente de entrada, quizás una corriente de Ca2+, responsable del trazo ascendente desencadenada que surge de la EAD (flecha negra, véase figura 30-6B). El Mg2+ intravenoso también se ha utilizado con éxito en arritmias relacionadas con la intoxicación por digitálicos.
Mexiletina
La mexiletina es un análogo de la lidocaína que se ha modificado para reducir el metabolismo hepático de primer pase y permitir la terapia oral prolongada. Sus acciones electrofisiológicas son similares a las de la lidocaína. El temblor y las náuseas, los principales efectos adversos relacionados con la dosis, se pueden minimizar tomando los fármacos con alimentos. La mexiletina sufre metabolismo hepático, que es inducible por fármacos como la fenitoína. Está aprobada para el tratamiento de arritmias ventriculares; sus combinaciones con quinidina o sotalol pueden aumentar la eficacia y reducir los efectos adversos.
Procainamida
La procainamida es un análogo del anestésico local procaína (véase figura 22-1). Ejerce efectos electrofisiológicos similares a los de la quinidina pero carece de la actividad bloqueadora vagolítica y adrenérgica de la quinidina. La procainamida se tolera mejor que la quinidina cuando se administra por vía intravenosa. Las infusiones intravenosas de carga y mantenimiento se utilizan en la terapia aguda de muchas arritmias supraventriculares y ventriculares. Sin embargo, el tratamiento oral a largo plazo no se tolera mucho y, a menudo, se interrumpe debido a los efectos adversos.
Propafenona
La propafenona es un bloqueador de canales de Na+ con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación del bloqueo (Funck-Brentano et al., 1990). Algunos datos sugieren que, al igual que la flecainida, la propafenona también bloquea los canales de K+ . Su principal efecto electrofisiológico consiste en disminuir la conducción en los tejidos de respuesta rápida.
Quinidina
Ya en el siglo xviii, la corteza de la planta cinchona se utilizaba para tratar “palpitaciones rebeldes” (Levy y Azoulay, 1994). Estudios realizados a principios del siglo xx identificaron a la quinidina, un diastereómero del antipalúdico quinina, como la más potente de las sustancias antiarrítmicas extraídas de la planta cinchona, y en la década de 1920, la quinidina se utilizó como agente antiarrítmico.
La quinidina se usa para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir la recurrencia de taquicardia ventricular o VF (Grace y Camm, 1998). La quinidina puede ser especialmente útil para prevenir la VF recurrente en arritmias congénitas inusuales como el síndrome de Brugada o el síndrome de QT corto.
Sotalol
El sotalol es un antagonista no selectivo del receptor adrenérgico β que también prolonga los potenciales de acción cardiaca al inhibir el rectificador tardío y posiblemente otras corrientes de K+ (Hohnloser y Woosley, 1994). Se prescribe como un racemato; el l-enantiómero es un antagonista de receptor adrenérgico β mucho más potente que el d-enantiómero, pero los dos son equipotentes como bloqueadores de los canales de K+ .
Vernakalant
El vernakalant es un inhibidor de múltiples canales iónicos y prolonga los periodos refractarios auriculares sin afectar la refractariedad ventricular significativamente. El vernakalant intravenoso tiene una eficacia moderada en la terminación de la fibrilación auricular.
Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman
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