Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota parte I y parte II
Objetivo: Determinar cada uno de los procesos de nuestro sistema inmune, de como se manifiesta y el tratamiento de las enfermedades.
Inflamación, dolor y fiebre
Inflamación
El proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune aun estímulo perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y patógenos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune.
La capacidad de organizar una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia frente a patógenos y lesiones ambientales. En algunas situaciones y enfermedades, la inflamación se acentúa y persiste sin beneficio aparente e incluso con graves consecuencias adversas (p. ej., hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, inflamación crónica).
La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por:
• Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar.
• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas.
• Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis.
Dolor
Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. Entre estosmediadores están la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso), LT y PG. Las PGE2 y PGI2 reducen el umbral a la estimulación de nociceptores, lo cual causa sensibilización periférica. La reversión de la sensibilización periférica se considera para representar la base mecanicista del componente periférico de la actividad analgésica de los NSAIDs. Los NSAID también pueden ser importantes en acciones centrales en la médula espinal y el cerebro.
Fiebre
La PGE2 puede cruzar la barrera hematoencefálica y actúa sobre los receptores EP3 y quizás en neuronas EP1 termosensibles. Esto activa el hipotálamo para elevar la temperatura corporal al promover un aumento en la generación de calor y una disminución en la pérdida de calor. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la COX-2 dependiente de la síntesis de PGE2.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
Fuente:https://www.youtube.com/watch?v=eSvdTD6gk2M&t=1s
Usos terapéuticos
Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero está desprovisto en gran medida de actividad antiinflamatoria.
Inflamación
Los NSAID proporcionan un alivio sintomático del dolor y la inflamación asociada con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide y la osteoartritis. Algunos NSAID están aprobados para el tratamiento de espondilitis anquilosante y la gota.
Los pacientes con una enfermedad más debilitante no pueden responder adecuadamente a dosis terapéuticas completas de NSAID y requieren de una terapia agresiva con agentes de segunda línea.
Propiedades específicas de los NSAID individuales
Las propiedades generales compartidas por los NSAID fueron consideradas en la sección “Fármacos antiinflamatorios no esteroideos”.
Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos
Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran parte por la capacidad de esta para acetilar proteínas, como se describe en Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico. Otros salicilatos por lo general actúan en virtud de su ácido salicílico, que es un inhibidor relativamente débil de las enzimas COX purificadas.
El ácido salicílico también puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor de COX-2
Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico; se recomiendan los NSAID con un mejor perfil de seguridad GI.
Paracetamol
El paracetamol eleva el umbral a estímulos de dolor, con lo cual ejerce un efecto analgésico contra el dolor debido a una variedad de etiologías.
El paracetamol está disponible sin receta médica y se usa como un analgésico común para niños y adultos. También está disponible en combinados de dosis fijas que contienen analgésicos narcóticos y no narcóticos (incluyendo ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína, remedios para la cefalea vascular, somníferos, remedios para el dolor de muelas, antihistamicos, antitusígenos, descongestionantes, expectorantes, preparaciones para el resfriado y la gripe y tratamientos para la garganta irritada.
El paracetamol es bien tolerado; sin embargo, la sobredosis —dos tercios de esta son inducidos intencionalmente— puede causar daño hepático grave
Derivados de ácido acético
Diclofenaco
El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los NSAID más utilizados en Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es mucho mayor que la de otros NSAID. Aunque no se desarrolló para ser un fármaco selectivo para la COX-2, la selectividad del diclofenaco para ésta se asemeja a la del celecoxib.
Nabumetona
La nabumetona es el profármaco del ácido 6-metoxi-2-naftilacético. Está aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. La nabumetona se asocia con dolor abdominal inferior espasmoso (12%) y diarrea (14%). Otros efectos secundarios incluyen salpullido (3-9%); dolor de cabeza (3-9%); mareos (3-9%); acidez estomacal, tinnitus y prurito (3-9%).
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que afecta más o menos a 1% de la población. La administración farmacológica de la artritis reumatoide incluye alivio sintomático mediante el uso de NSAID. Sin embargo, aunque tienen efectos antiinflamatorios, los NSAID tienen un mínimo efecto en la progresión de la deformidad articular.
Por otra parte, reducen la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide y retardan la progresión de la destrucción del tejido artrítico. Los DMARD incluyen grupo diverso de agentes biológicos y no biológicos de moléculas pequeñas.
Los DMARD biológicos permanecen reservados para pacientes con alta actividad de la enfermedad e indicadores de
mal pronóstico. La terapia se adapta al paciente y el uso de estos agentes debe sopesarse contra sus efectos adversos potencialmente graves. Es fecuente la combinación de NSAID con estos agentes.
Farmacoterapia de la gota
La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritis dolorsa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal. La gota afecta a 3% de los adultos de la población de países occidentales.
La fisiopatología de la gota no se comprende por completo. La hiperuricemia, aunque es un requisito previo, no conduce a la gota. El ácido úrico, el producto final del metabolismo de la purina, es relativamente insoluble en comparación con su hipoxantina y los precursores
de xantina, y niveles normales de urato en suero (∼5 mg/dL, o 0.3 mM) se acerca al límite de solubilidad. En la mayoría de los pacientes con gota, la hiperuricemia surge de una subexcreción en lugar de una producción excesiva de urato. Las mutaciones de uno de los URAT renales,URAT-1, se asocian a la hipouricemia. El urato tiende a cristalizarse como urato monosódico en condiciones más frías o más ácidas.
Los cristales de urato monosódico activan los monocitos/macrófagos a través de la ruta de acceso del receptor de una respuesta inmune innata. Esto da como resultado la activación del inflamasoma por la criopirina, lasecreción de citocinas, incluidas IL-1β y TNF-α, la activación endotelial y la atracción de los neutrófilos al sitio de la inflamación. Los neutrófilos secretan mediadores inflamatorios que reducen el nivel de pH local
y conducen a una mayor precipitación de urato. Los objetivos del tratamiento son:
• Disminuir los síntomas de un ataque agudo.
• Disminuir el riesgo de ataques recurrentes.
• Niveles más bajos de urato en suero.
Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:
• Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor (NSAID, colchicina, glucocorticoides).
• Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales (colchicina y NSAID).
• Fármacos que actúan al inhibir la formación de uratos (p. ej., alopurinol, febuxostat) o al aumentar la excreción de urato (probenecid).
Colchicina
La colchicina es uno de los tratamientos disponibles más antiguos para la gota aguda. Los extractos de la planta que contienen colchicina se usaron para el dolor articular en el siglo vi. La colchicina se considera una terapia de segunda línea porque tiene una ventana terapéutica estrecha y una alta tasa de efectos secundarios, particularmente en dosis más altas.
Alopurinol
Historia
El alopurinol desde un inicio se sintetizó como un agente antineoplásico candidato pero se encontró que carecía de actividad antineoplásica. Las pruebas posteriores demostraron que es un inhibidor de XO que fue útil clínicamente para el tratamiento de gota.
El alopurinol inhibe la XO y previene la síntesis de urato a partir de hipoxantina y xantina. El alopurinol se usa para tratar la hiperuricemia en pacientes con gota y prevenirla en personas con malignidades hematológicas a punto de someterse a quimioterapia (síndrome de lisis tumoral aguda). Aunque la excreción en lugar de la sobreproducción es el defecto subyacente en la mayoría de los pacientes con gota, el alopurinol sigue siendo una terapia eficaz.
Febuxostat
El febuxostat es un inhibidor de XO aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.
Uricasa
La pegloticasa es una uricasa pegilada (oxidaso urato) que cataliza la oxidación enzimática de ácido úrico en alantoína, un metabolito más soluble e inactivo. La enzima recombinante, basada en la uricasa porcina, se administra por infusión. La pegloticasa se utiliza para el tratamiento intenso, refractario, de gota crónica o cuando el uso de otras terapias para reducir la frecuencia urinaria está contraindicado.
La eficacia del medicamento puede verse obstaculizada por la producción de anticuerpos contra el fármaco. Los anticuerpos contra la pegloticasa se desarrollan en casi 90% de las personas, y los títulos altos se asocian con la pérdida del efecto reductor de urato y con un riesgo elevado de reacciones a la infusión. Las reacciones anafilácticas, y la hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD se ha asociado con el uso de pegloticasa. Otras reacciones adversas observadas con frecuencia incluyen vómitos, náuseas, dolor en el pecho, estreñimiento, diarrea y eritema, prurito y urticaria.
Agentes uricosúricos
Los agentes uricosúricos aumentan la excreción de ácido úrico.
Estos agentes suelen reservarse para pacientes que subexcretan el ácido úrico en relación con sus niveles plasmáticos. En los humanos, el urato es filtrado, secretado y reabsorbido por los riñones. La reabsorción es sólida, por lo que la cantidad neta excretada por lo general es de alrededor de 10% de la filtrada. La reabsorción está mediada por un miembro de la familia OAT, URAT-1, que puede inhibirse.
Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman
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