Farmacoterapia de hipercolesterolemia y la dislipidemia
Objetivo: Que los estudiantes sean capaces de reconocer la importancia de que no es sólo la corrección de las concentraciones de lípidos , sino la reducción del riesgo cardiovascular mediante el conocimiento farmacologico terapeutico.
Las enfermedades cardiovasculares representan la causa número uno de muerte entre los adultos en muchas naciones desarrollada. Tanto los trastornos genéticos como el estilo de vida contribuyen al desarrollo de dislipidemias, incluyendo la hipercolesterolemia y niveles bajos de HDL-C.
Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la interacción lipoproteína/receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína.
En todas las lipoproteínas esféricas, los lípidos menos solubles en agua (ésteres de colesterol y triglicéridos) son componentes del núcleo, y los componentes solubles en agua, de mayor polaridad (apoproteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado) se localizan en la superficie. Exceptuando la apo(a), las regiones de unión a lípidos de todas las apoproteínas contienen hélices anfipáticas que interactúan con los lípidos hidrofílicos polares (tales como los fosfolípidos superficiales) y con el medio plasmático acuoso por el que circulan las lipoproteínas.
Las diferencias en las regiones que no se unen a lípidos determinan las especificidades funcionales de las apolipoproteínas.
Lipoproteínas de muy baja densidad
Las VLDL son producidas en el hígado cuando la producción de triglicéridos es estimulada por un incremento del flujo de ácidos grasos libres o por un aumento de síntesis de novo de ácidos grasos por el hígado. Las apo B-100, apo E y apo C-I, C-II y C-III son sintetizadas constitutivamente por el hígado e incorporadas a las VLDL. Los triglicéridos son sintetizados en el retículo endoplasmático y, conjuntamente con otros componentes lípidos, son transferidos por MTP al sitio del retículo endoplasmático donde se dispone de apo B-100 recién sintetizada para formar VLDL emergente (precursora). Pequeñas cantidades de apo E y apoproteínas C son incorporadas a las partículas emergentes en el hígado antes de que se produzca la secreción, pero el grueso de estas apoproteínas se obtiene de la HDL del plasma después de que las VLDL son secretadas por el hígado.
Lipoproteínas de baja densidad
Virtualmente, todas las partículas de LDL presentes en la circulación se derivan de la VLDL. Las partículas de LDL tienen una t1/2 de 1.5–2 días. En los sujetos sin hipertrigliceridemia, las dos terceras partes del colesteunos pocos minutos son eliminados de la circulación por el hígado .
Primeramente, los remanentes son secuestrados por la interacción de la apo E con los proteoglucanos de sulfato de heparán en la superficie de los hepatocitos y son procesados por la HL, reduciendo aún más el contenido remanente de triglicéridos.
La causa más frecuente de la hipercolesterolemia autosómica dominante involucra las mutaciones del gen receptor de LDL.
Los receptores de LDL defectuosos o ausentes originan niveles altos de LDL plasmático y FH. El tratamiento de hoFH, que está asociado con la ASCVD acelerada y muerte prematura a la edad de 30 años o antes, se realiza inhibiendo la síntesis de la apo B-100 con mipomersen, así como también inhibiendo la síntesis del colesterol con las estatinas. La LDL se hace aterogénica cuando es modificada por la oxidación, un paso necesario para la absorción de LDL por los SR de los macrófagos.
Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica
La terapia de las dislipidemias se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el derrame cerebral.
La prevención primaria involucra el manejo de los factores de riesgo para prevenir la ocurrencia del primer episodio de ASCVD y la prevención secundaria está dirigida a pacientes que han tenido un episodio previo de ASCVD (infarto del miocardio, derrame o revascularización) y cuyos factores de riesgo tienen que ser tratados de forma agresiva. El enfoque integral para la reducción del riesgo de ASCVD incluye, además del manejo del colesterol, el cese del hábito de fumar, manejo del peso corporal, realización de actividad física, hábitos alimentarios sanos, uso de antiplaquetarios y el control de la glucosa y la presión sanguínea.
Todos los planes de tratamiento encaminados a reducir el riesgo de ASCVD tienen que incluir el apoyo psicológico a los pacientes para que cambien su estilo de vida. También se debe hacer una evaluación del síndrome metabólico de los pacientes, el cual afecta a más de uno de cada tres adultos, e incluye r Terapia medicamentosa con estatina esistencia a la insulina, obesidad, hipertensión, niveles de HDL-C bajos, condición procoagulante e inflamación vascular, además de que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Terapia medicamentosa con estatina
Aunque la interpretación de los niveles óptimos de lipoproteína es de ayuda, recomienda el uso de dosis fijas de estatina para pacientes en riesgo, en lugar de la titulación para alcanzar metas específicos de las lipoproteínas. La guía ACC/AHA identifica cuatro grupos beneficiarios de estatina o poblaciones de pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de la terapia con estatina. A los pacientes con antecedentes clínicos conocidos de ASCVD y a los que presentan LDL-C elevada mayor o igual a 190 mg/dL se les debe ofrecer estatinas.
Para la prevención primaria en pacientes de 40-79 años de edad con LDL entre 70-189 mg/dL, se recomienda el uso de la PCE con el objeto de identificar a aquellos pacientes que tengan más probabilidad de beneficiarse con el tratamiento.
pacientes objeto de la prevención primaria. Como el grueso de la evidencia sobre la reducción del riesgo de ASCVD mediante terapias reductoras de los lípidos proviene de ensayos con estatinas, la terapia con estatina de intensidad apropiada, basada en la evidencia, constituye el sello de garantía de la terapia medicamentosa para las dislipidemias. Estos fármacos son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza un paso temprano y limitante del proceso de biosíntesis del colesterol. Altas dosis de las estatinas más potentes (p. ej., atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) también pueden reducir los niveles de triglicéridos provocados por niveles elevados de la VLDL.
Mecanismo de acción
Las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa. Al reducir la conversión de HMGCoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano y limitante de la biosíntesis del colesterol.
ADME
Después de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas es variable (30–85%). Todas las estatinas, excepto la simvastatina y la lovastatina, son administradas en forma de ácido β-hidroxilo, que es la forma que inhibe la reductasa HMG-CoA, en el hígado en sus respectivos ácidos β-hidroxilo, ácido de simvastatina y ácido de lovastatina. Se produce una extensa captación hepática de primer paso de todas las estatinas, mediada fundamentalmente por el transportador de aniones orgánicos OATP1B1.
Debido a la extensa captación hepática de primer paso, la biodisponibilidad sistémica de las estatinas y sus metabolitos hepáticos varían entre 5 y 30% de las dosis administradas. Los metabolitos de todas las estatinas, excepto la fluvastatina y la pravastatina, tienen cierta actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa. En condiciones de estado estacionario, se pueden encontrar pequeñas cantidades del fármaco original y sus metabolitos producidos en el hígado, en la circulación sistémica.
En el plasma, más de 95% de las estatinas y sus metabolitos están unidos a proteínas, con la excepción de la pravastatina y sus metabolitos, que están unidos sólo en un 50%. Las concentraciones plasmáticas máximas de estatinas se alcanzan en 1-4 h. La t1/2 de los compuestos originales es de 1-4 h, excepto en los casos de la atorvastatina y la rosuvastatina, que tienen vidas medias de aproximadamente 20 h, y la simvastatina, con una t1/2 de aproximadamente 12 h.
Efectos terapéuticos
Reducción de triglicéridos por estatinas Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a la reducción porcentual en LDL-C.
Miopatía
La miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares ligeros o debilidad (mialgia), hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida.
El riesgo de que se produzcan efectos musculares adversos aumenta en proporción con la dosis de estatina y las concentraciones en el plasma. Por consiguiente, los factores que inhiben el catabolismo de las estatinas están asociados con el incremento del riesgo de miopatía, incluyendo la edad avanzada (especialmente >80 años de edad), disfunción hepática o renal, periodos perioperatorios, tamaño corporal pequeño e hipotiroidismo no tratado.
Terapias con fármacos sin estatinas
La guía ACC/AHA de 2014 centra su atención en el uso de las estatinas para reducir el riesgo de ASCVD. No obstante, varios ensayos clínicos de relevancia han evaluado si los fibratos, niacina, ezetimiba y el aceite de pescado contribuyen a reducir aún más el riesgo de ASCVD, cuando se usan conjuntamente con las estatinas.
La Asociación Nacional de Lípidos publicó en 2015 recomendaciones que continúan haciendo énfasis en las metas específicas de LDL y estimulan el uso de terapias sin estatinas en adición al empleo de estatinas en individuos con alto riesgo (Jacobson et al., 2015). En abril de 2016, la FDA desaprobó el uso de niacina ER o fenofibrato en adición a las estatinas, citando estudios que demostraban la ausencia de reducciones adicionales en los episodios de ASCVD, en comparación con la monoterapia a base de estatinas (FDA, 2016).
En julio de 2016, ACC también dio a conocer un algoritmo de decisiones aprobado por un consenso de expertos, para ayudar a los clínicos en el uso de terapias sin estatinas (secuestradores del ácido biliar, inhibidores de PCSK9 o ezetimiba) en adición al empleo de estatinas para el manejo del riesgo de ASCVD.
El uso de terapias sin estatinas en pacientes de alto riesgo requiere que se haga una cuidadosa y compartida toma de decisiones. Los niveles altos de triglicéridos constituyen un factor importante de riesgo de pancreatitis. Se recomienda el tratamiento con agentes que reduzcan los niveles de triglicéridos de forma más eficaz (fibrato o aceite de pescado) en pacientes con triglicéridos muy altos (>1 000 mg/dL) para reducir el riesgo de pancreatitis. Estas terapias pueden ser utilizadas adicionalmente al tratamiento con estatinas, si el paciente tiene factores de riesgo de ASCVD que lo convierten en un candidato apropiado para la terapia con estatina.
Secuestradores del ácido biliar
Colestiramina, colestipol, colesevelam
La colestiramina y el colestipol, secuestradores del ácido biliar, están entre los fármacos hipolipidémicos más antiguos y, probablemente, sean los más seguros, ya que no se absorben en el intestino. Se recomienda también el uso de estas resinas en pacientes entre 11-20 años de edad. Aun cuando las estatinas son marcadamente efectivas como monoterapia, las resinas pudieran utilizarse como agente secundario, si la terapia a base de estatina no reduce suficientemente los niveles de LDL-C o en casos de intolerancia a las estatinas.
Niacina (ácido nicotínico)
La niacina es una vitamina del complejo B, soluble en agua, que funciona como vitamina solamente después de la conversión a NAD o NADP, en la cual aparece como una amida. Tanto la niacina como su amida pueden administrarse por vía oral como fuente de niacina, para sus funciones como vitamina, pero sólo la niacina afecta los niveles de lípidos. Los efectos hipolipidémicos de la niacina demandan dosis mayores que las requeridas para sus efectos vitamínicos.
Uso terapéutico
La niacina se indica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y LDL-C alta. Por lo común, se encuentra disponible en dos formas. La niacina cristalina (liberación inmediata o regular) se refiere a las tabletas de niacina que se disuelven rápidamente después de ser ingeridas. La niacina de liberación sostenida se refiere a las preparaciones que continuamente liberan niacina durante 6-8 h después de la ingestión. La niacina ER es la única preparación de niacina aprobada por la FDA para el tratamiento de la dislipidemia y requiere prescripción.
Derivados de ácido fíbrico
El clofibrato es un derivado de ácido fíbrico halogenado. El gemfibrozilo es un ácido no halogenado que se diferencia de los fibratos halogenados. Se han desarrollado numerosos análogos de ácido fíbrico (p. ej., fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato) que se están utilizando en Europa y otras partes.
Uso terapéutico
El gemfibrozilo se administra generalmente como una dosis de 600 mg dos veces al día, tomada 30 min antes del desayuno y de la cena. El fenofibrato se puede adquirir en tabletas de 48 y 145 mg o en cápsulas de 67, 134 y 200 mg. La sal de colina del ácido fenofíbrico se presenta en cápsulas de 135 y 45 mg. Las dosis equivalentes de formulaciones de fenofibrato son 135 mg de sal de colina, tabletas de 145 mg y cápsulas de 200 mg. Los fibratos son el fármaco de elección para el tratamiento de sujetos hiperlipidémicos con hiperlipoproteinemia tipo III, así como de individuos con hipertrigliceridemia (triglicéridos >1 000 mg/dL), que corren riesgo de pancreatitis.
Inhibidor de la absorción de colesterol
Ezetimiba es el primer compuesto aprobado para disminuir los niveles de colesterol total y LDL-C, que inhibe la absorción del colesterol por los enterocitos en el intestino delgado. Este compuesto reduce los niveles de LDL-C casi un 20% y puede ser utilizado como terapia adicional con estatinas.
Uso terapéutico
La ezetimiba está disponible en tabletas de 10 mg que pueden tomarse en cualquier momento del día, con o sin comidas. Puede tomarse en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, excepto con los secuestradores del ácido biliar que impiden su absorción. Su uso como monoterapia para pacientes con niveles altos de LDL-C se limita, generalmente, a un pequeño grupo de pacientes con intolerancia a las estatinas. La acción de la ezetimiba complementa la de las estatinas. La terapia combinada con estos dos tipos de fármacos previene tanto la síntesis ampliada de colesterol inducida por ezetimiba, como el aumento de la absorción de colesterol inducido por las estatinas, proporcionando reducciones adicionales de los niveles de LDL-C. Se ha aprobado una tableta de combinación que contiene ezetimiba (10 mg) y varias dosis de simvastatina (10, 20, 40 y 80 mg).
Ésteres etílicos del ácido graso omega-3
Mecanismo de acción Los ácidos grasos omega-3, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan como suplementos de la dieta para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave. La dosis oral diaria recomendada para pacientes con hipertrigliceridemia grave es de 3-4 g/d administrados con alimentos.
Uso terapéutico
El aceite de pescado y otros productos que contienen ácidos grasos omega-3 se encuentran entre los suplementos nutricionales, herbales y vitamínicos OTC que con más frecuencia son adquiridos anualmente por los consumidores. Las dosis y formulaciones de los productos OTC varían de forma considerable. AHA recomienda que los consumidores coman una variedad de pescado, al menos dos veces a la semana, y que los suplementos de aceite de pescado deben considerarse solamente para individuos con enfermedades cardiacas o con niveles altos de triglicéridos, después de consultar al médico.
Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100
Mipomersen
Mecanismo de acción. Mipomersen es el primer inhibidor oligonucleótido antisentido de la síntesis de apo B-100. Se une al mRNA de apo B-100 en una secuencia específica, lo que da lugar a la degradación o alteración del mRNA de apo B-100 y, por tanto, reduce la expresión de la proteína apo B-100.
Uso terapéutico.
Mipomersen fue aprobado en 2013 por la FDA como suplemento de las medicaciones reductoras de los lípidos y la dieta en pacientes con hoFH. Sin embargo, dado su perfil de reacciones adversas, no fue aprobado en otras regiones.
Debido a las preocupaciones en torno a la hepatotoxicidad, está siendo utilizado en conformidad con la estrategia de la FDA para la evaluación y mitigación de riesgo. En los ensayos clínicos se observaron aumentos en las enzimas hepáticas de más de tres veces por encima del límite superior normal, en un 10-15% de los pacientes, aproximadamente.
Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman
En un mundo donde las causas medioambientales favorecen a la elevación de los niveles de LDL considerar la farmacología que contrarreste el efecto de estos niveles altos de LDL es importantísimo para nosotros como futuros medicos para evitar una mayor morbimortalidad que generan las afecciones asociadas con el aumento de ácidos grasos en el cuerpo
ResponderEliminarLa farmacoterapia de la hipercolesterolemia y la dislipidemia ha sido un área de la medicina cardiovascular que ha experimentado avances notables en las últimas décadas. Los medicamentos para reducir el colesterol, como las estatinas, los inhibidores de la PCSK9 y los secuestrantes de ácidos biliares, han demostrado ser altamente efectivos en la reducción del riesgo cardiovascular y la prevención de eventos como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Muy buen contenido.
ResponderEliminarLos trastornos que afectan a los lípidos son muy frecuentes en la población, de ahí surge la necesidad de conocer sobre estas patologías y su tratamiento adecuado, para evitar posibles complicaciones severas en el futuro.
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