Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas

Objetivo: Entender la aplicacion terapeutica de los farmacos, el uso que se les debe dar a cada uno y saber que los  medicamentos recetados son parte importante del cuidado del paciente. 

Los lípidos de la membrana suministran el sustrato para la síntesis de eicosanoides y PAF.

Los metabolitos del ácido araquidónico (AA, arachidonic acid), incluidos prostaglandina (PG), prostaciclina (PGI2), tromboxano A (TxA2), leucotrieno (LT) y productos de epoxigenasa de los citocromos P450 (CYP), los eicosanoides en su conjunto, no se almacenan sino que son producidos por la mayoría de las células cuando varios estímulos físicos, químicos y hormonales activan acilhidrolasas que hacen disponible el araquidonato. Los derivados de glicerofosfocolina de membrana pueden modificarse enzimáticamente para producir PAF. El PAF está formado por un número menor de tipos de células, principalmente leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Los lípidos de eicosanoides y el PAF funcionan como moléculas de señalización en muchos procesos biológicos, tales como la regulación del tono vascular, la función renal, la hemostasia, el parto, la integridad de la mucosa gastrointestinal y la función de la célula madre. s. Varias clases de fármacos, especialmente los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), incluido el ácido acetilsalicílico, deben sus principales efectos terapéuticos (alivio del dolor inflamatorio y antipiresis) al bloqueo de la formación de prostaglandina PG.

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Eicosanoides

Los eicosanoides, del griego eikosi (“veinte”) se forman a partir de precursor de ácidos grasos esenciales que contienen 20 carbonos y 3, 4 o 5 enlaces dobles. 

Biosíntesis

La biosíntesis de eicosanoides está limitada por la disponibilidad de AA y depende principalmente de la liberación de AA esterificado de los fosfolípidos de membrana u otros lípidos complejos por acilhidrolasas, especialmente PLA2. Una vez liberado, el AA se metaboliza rápidamente a productos oxigenados por COX, LOX y CYP. 

Los estímulos químicos y físicos activan la translocación dependiente de Ca2+ del grupo IVA fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2) a la membrana, donde hidroliza el enlace éster sn-2 de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina de la membrana, liberando AA. Se han caracterizado múltiples isoformas adicionales de PLA2 (forma secretora [s] e independientes de Ca2+ [i]). En condiciones basales, el AA liberado por iPLA2 se reincorpora a las membranas celulares. Durante la estimulación, la cPLA2 domina la liberación aguda de AA, mientras que una sPLA2 inducible contribuye a la liberación de AA en condiciones de estimulación sostenida o intensa. La sPLA2 contribuye a la generación de micropartículas de plaquetas de eicosanoides que luego dirigen la internalización de micropartículas por parte de los neutrófilos que impulsan la inflamación.

Productos de ciclooxigenasas (sintasas de prostaglandina G/H) 

La prostaglandina endoperóxido G/H sintasa se llama ciclooxigenasa o COX coloquialmente. Los productos de esta vía son PG, PGI2 y TxA2, denominados en su conjunto prostanoides. Los prostanoides se distinguen por sustituciones en sus anillos de ciclopentano del número de dobles enlaces en sus cadenas laterales, como lo indican los subíndices numéricos (el ácido dihomo-γ-linolénico es el precursor de la serie1, el AA para la serie2 y el EPA para la serie3). Los prostanoides derivados de AA tienen el subíndice 2 y son las principales series en mamíferos. Hay dos isoformas COX distintas, COX-1 y COX-2.

La COX-1, expresada constitutivamente en la mayoría de las células, es la fuente dominante de prostanoides para las funciones de limpieza, como la citoprotección del epitelio gástrico.

La COX-2 en cambio, está regulada positivamente por citocinas, estrés por cizallamiento y factores de crecimiento, y es la principal fuente de formación de prostanoides en la inflamación y el cáncer. Sin embargo, esta distinción no es absoluta; ambas enzimas pueden contribuir a la generación de prostanoides autorreguladores y homeostáticos durante los procesos fisiológicos y fisiopatológicos.

Degradación de los eicosanoides 

La mayoría de los eicosanoides son inactivados rápida y eficientemente. Las reacciones catabólicas enzimáticas son de dos tipos:

 • Un paso inicial rápido, catalizado por enzimas PG específicas ampliamente distribuidas, en el que las PG pierden la mayoría de su actividad biológica. 

• Un segundo paso en el que estos metabolitos se oxidan, probablemente por enzimas idénticas a aquellas responsables de la oxidación β y ω de los ácidos grasos. El pulmón, el riñón y el hígado juegan papeles destacados en las reacciones catalizadas enzimáticamente. 

La eliminación metabólica requiere un transportador de PG de respuesta celular dependiente de la energía y posiblemente otros transportadores. El paso inicial es la oxidación del grupo 15-OH a la correspondiente cetona por PGDH. Sin embargo, PGI2 y TxA2 sufren una hidrólisis espontánea como un primer paso degradante. La degradación de LTC4 también ocurre en los pulmones, el riñón y el hígado, pero también pudiera ocurrir en LTC4 vía enzimas CYP4F.

Propiedades farmacológicas 

Los eicosanoides funcionan a través de GPCR específicos que se acoplan a los sistemas de segundo mensajero intracelulares para modular la actividad celular.

Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos

La amplia biosíntesis y múltiples acciones farmacológicas de los eicosanoides se reflejan en su compleja fisiología y fisiopatología. El conocimiento de la distribución de los principales receptores eicosanoides ayuda a poner en perspectiva esta complejidad. El desarrollo de los ratones con trastornos dirigidos de genes que regulan la biosíntesis de los eicosanoides y de los receptores de eicosanoides ha revelado roles inesperados para estos autacoides y ha aclarado las hipótesis sobre su función.

Usos terapéuticos Inhibidores y antagonistas 

Los NSAID son muy usados como fármacos antiinflamatorios, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se emplea frecuentemente para la cardioprotección. 

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Los antagonistas de LT son clínicamente útiles en el tratamiento del asma, y los de FP se usan para tratar el glaucoma de ángulo abierto. Los agonistas de EP son útiles para inducir el trabajo de parto y para aliviar la irritación gástrica debido a los NSAID. Los antagonistas de DP1 podrían ser útiles para suprimir el rubor facial asociado con la niacina. Los antagonistas oralmente activos de LTC4 y D4, que bloquean el CysLT1 se usan en el tratamiento del asma leve a moderadamente grave. 

También se ha demostrado su efectividad en pacientes con asma inducida por el ácido acetilsalicílico.

Prostanoides y sus análogos

Los prostanoides tienen una corta t1/2 en la circulación, y su administración sistemática produce efectos adversos significativos. Sin embargo, varios prostanoides son de utilidad clínica en las siguientes situaciones.

Trabajo de parto y aborto terapéutico

Las prostaglandinas E2, PGF2α y sus análogos se utilizan para inducir el trabajo de parto a término y poner fin al embarazo en cualquier etapa al promover las contracciones uterinas. Sus agentes facilitan la labor de parto al promover la maduración y dilatación de la cérvix. Se utilizan dinoprostona o misoprosol, análogos sintéticos de PGE2 y PGE1, para la maduración e inducción del trabajo de parto y como abortivos en el segundo trimestre del embarazo. 

El misoprostol, en combinación con la antiprogesterona mifepristona (RU486), es altamente efectivo en la terminación del embarazo. Un análogo de PGF2α, el carboprost trometamina, se utiliza para inducir los abortos en el segundo trimestre y para controlar la hemorragia postparto que no responde a métodos convencionales.

Citoprotección gástrica. 

Varios análogos de PG se utilizan para suprimir la ulceración gástrica. El misoprostol, un análogo de PGE1, está aprobado para la prevención de úlceras gástricas inducidas por NSAID y es casi tan efectivo como el inhibidor de bomba de protones omeprazol.

Impotencia. 

La prostaglandina E1 (alprostadil), suministrada como inyección intracavernosa o supositorio uretral, es un tratamiento de segunda línea para la disfunción eréctil. Los inhibidores fosfodiesterasa 5 (p. ej., sildenafil, tadalafil, vardenafil y avanafil;  han sustituido al PGE1 como el tratamiento preferido para esta condición.

 Hipertensión pulmonar.

La terapia a largo plazo con PGI2 (epoprostenol), vía infusión intravenosa, mejora los síntomas y puede retardar o prevenir la necesidad de trasplante pulmonar o de corazón y pulmón en muchos pacientes. Se han utilizado clínicamente varios análogos de PGI2 oralmente disponibles con una t1/2 más larga. El iloprost puede ser inhalado o administrado por vía intravenosa (la forma inyectable no está disponible en Estados Unidos). El treprostinil (t1/2 ∼4 h) puede administrarse por infusión intravenosa o subcutánea continua. El capítulo 31 presenta un cuadro que abarca el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. 

Glaucoma.

El latanoprost, un derivado de PGF2α estable y de acción prolongada, fue el primer prostanoide utilizado para el glaucoma. El bimatoprost, el tafluprost y el travoprost son prostanoides similares con efectos hipotensivos oculares. Estos fármacos actúan como agonistas de FP y se administran como gotas oftálmicas.

Factor activador de plaquetas

En 1971, Henson demostró que un factor soluble liberado por los leucocitos causaba agregación plaquetaria. Benveniste y colaboradores caracterizaron el factor como un lípido polar y lo demoninaron factor activador de plaquetas. 

Durante este periodo, Muirhead describió un lípido renal polar antihipertensivo (APRL, antihypertensive polar renal lipid) producido por células intersticiales de la médula renal que resultó ser idéntico a PAF. Hanahan y colaboradores sintetizaron acetil gliceril éter fosforilcolina (AGEPC, acetyl glyceryl ether phosphorylcholine) y determinaron que este fosfolípido tenía propiedades químicas y biológicas idénticas al factor de activación de las plaquetas (PAF). La determinación independiente de las estructuras de PAF y APRL mostró que en cuanto a su estructura son idénticos a AGEPC.

El nombre comúnmente aceptado para esta sustancia es PAF; sin embargo, sus acciones se extienden mucho más allá de las plaquetas.

Sitios de síntesis del PAF 

El factor activador de plaquetas no se almacena en las células sino que se sintetiza en respuesta a la estimulación. El PAF se sintetiza mediante plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales, células medulares renales y células endoteliales vasculares. En dependencia del tipo de célula, el PAF permanecerá asociado a la célula o se secretará.

Por ejemplo, el PAF se libera de los monocitos pero se conserva en leucocitos y células endoteliales. En estas últimas, el PAF se expresa en la superficie para la señalización yuxtacrina y estimula los leucocitos adherentes.

Funciones fisiológicas y patológicas del PAF 

El factor activador de plaquetas suele considerarse como un mediador de eventos patológicos y se le ha implicado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias tales como aterosclerosis.

Respuestas inflamatorias y alérgicas 

La administración experimental de PAF reproduce muchos de los signos y síntomas en el choque anafiláctico. Sin embargo, los efectos de los antagonistas de PAF en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos han sido decepcionantes. En pacientes con asma, los antagonistas de PAF inhiben parcialmente la broncoconstricción inducida por la exposición al antígeno, pero no por la exposición a metacolina, ejercicio o inhalación de aire frío. Tales resultados pueden reflejar la complejidad de dichas condiciones patológicas y la probabilidad de que otros mediadores contribuyan a la inflamación asociada con estos trastornos. 

Sistema cardiovascular

El factor activador de plaquetas es un vasodilatador potente en la mayoría de los lechos vasculares; cuando se administra por vía intravenosa, causa hipotensión. La vasodilatación inducida por PAF es independiente de los efectos sobre la inervación simpática, el sistema renina-angiotensina o el metabolismo de AA, y probablemente sea el resultado de una combinación de acciones directas e indirectas. De forma alternativa, el PAF puede inducir vasoconstricción en dependencia de la concentración, el lecho vascular y la participación de plaquetas o leucocitos. Por ejemplo, la administración intracoronaria de concentraciones muy bajas de PAF aumenta el flujo sanguíneo coronario por un mecanismo que implica la liberación de un vasodilatador derivado de plaquetas. 

El flujo sanguíneo coronario disminuye con dosis más altas por la formación de agregados intravasculares de plaquetas o la formación de TxA2. La vasculatura pulmonar también se contrae por PAF, y al parecer está involucrado un mecanismo similar. La inyección intradérmica de PAF causa una vasoconstricción inicial seguida de ronchas y erupciones típicas. El FAP aumenta la permeabilidad vascular y el edema de la misma manera que la histamina y la bradicinina. El aumento en la permeabilidad se debe a la contracción de las células endoteliales venulares, pero el PAF es más potente que la histamina o la bradicinina en tres órdenes de magnitud. 

Plaquetas 

El receptor de PAF se expresa de manera constitutiva en la superficie de las plaquetas. El PAF estimula con potencia la agregación de plaquetas. La inyección intravenosa de PAF causa la formación de agregados plaquetarios intravasculares y trombocitopenia. Aunque esto se acompaña de la liberación de TxA2 y el contenido granular de la plaqueta, el PAF no requiere la presencia de TxA2 u otros agentes agregantes para producir este efecto. Los antagonistas de PAF no bloquean la agregación inducida por trombina, a pesar de que prolongan el tiempo de sangrado y previenen la formación de trombos en algunos modelos experimentales. Así, el PAF puede contribuir a la formación de trombos, pero no funciona como un mediador independiente de la agregación de plaquetas.

 Leucocitos 

El factor activador de plaquetas es un potente y común activador de células inflamatorias. El PAF estimula una variedad de respuestas en PMN (eosinófilos, neutrófilos y basófilos). Estimula los PMN para agregar, desgranular y generar radicales libres y LT. Es un quimiotáctico potente para los eosinófilos, neutrófilos y monocitos y promueve la adhesión del endotelio a los PMN y contribuye, junto con otros sistemas moleculares de adhesión, al enrollamiento de los leucocitos, a la adhesión firme y a la migración a través de la monocapa endotelial. El PAF también estimula los basófilos para liberar histamina, activa los mastocitos e induce la liberación de citocinas de los monocitos. Además, promueve la agregación de monocitos y la desgranulación de eosinófilos.

Músculo liso

El factor activador de plaquetas contrae el músculo liso GI, uterino y pulmonar. El PAF aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas; estas contracciones son inhibidas por inhibidores de la síntesis de PG. El PAF no afecta el músculo liso traqueal, pero produce contracción del músculo liso de las vías respiratorias. Cuando se administra en aerosol, el PAF aumenta la resistencia de las vías respiratorias y la capacidad de respuesta a otros broncoconstrictores. El PAF también aumenta la secreción de moco y la permeabilidad de los microvasos pulmonares. 

Estómago

Además de contraer el fondo del estómago, el PAF es el más potente ulcerógeno conocido. Cuando se administra por vía intravenosa, causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica que se extienden hacia la submucosa.

Riñón 

El factor activador de plaquetas disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, el volumen urinario y la excreción de Na+ sin cambios en la hemodinámica sistémica. El PAF ejerce un efecto bifásico mediado por el receptor sobre las arteriolas aferentes, las dilata en concentraciones bajas y las contrae en concentraciones más altas. El efecto vasoconstrictor parece estar mediado, al menos en parte, por productos de COX, mientras que la vasodilatación es una consecuencia de la estimulación de la producción de NO por el endotelio

Otros

El factor activador de las plaquetas, un potente mediador de la angiogénesis, ha sido implicado en el cáncer de mama y de próstata. La deficiencia de PAF-AH se ha asociado con pequeños incrementos en una variedad de enfermedades cardiovasculares y trombóticas en algunas poblaciones humanas.

Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman