Farmacología pulmonar
Objetivo: Frenar la progresión de la enfermedad, aliviar los síntomas, revertir o corregir las posibles complicaciones.
Tanto el asma como la COPD se caracterizan por una inflamación crónica de las vías respiratorias, aunque existen marcadas diferencias en los mecanismos inflamatorios y la respuesta al tratamiento entre estas enfermedades.
Mecanismos del asma
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eosinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 (ILC2). La activación de los mastocitos por alérgenos y estímulos físicos libera mediadores de broncoconstricción, tales como histamina, LTD4 y prostaglandina D2, que causan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación plasmática. El aumento en el número de los mastocitos en el músculo liso de las vías respiratorias es una característica del asma. Muchos de los síntomas del asma se deben a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y, por tanto, los broncodilatadores son importantes para aliviar los síntomas.
Mecanismos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Vías de administración de fármacos a los pulmones
No está claro si, en el asma, el músculo liso de las vías respiratorias tiene una anomalía intrínseca, pero el aumento de la contractilidad del músculo liso en las vías respiratorias puede contribuir a la hiperreactividad de las vías respiratorias, el sello fisiológico del asma.
El mecanismo de la inflamación crónica en el asma no se comprende por completo. Tal vez el estímulo inicial sea la exposición a alérgenos, pero parece volverse autónomo, de forma que el asma es, en esencia, incurable.
La inflamación puede estar orquestada por células dendríticas, pues son las que regulan a las células TH2 que dan origen a la inflamación eosinofílica y también a la formación de IgE por los linfocitos B. El epitelio de las vías respiratorias desempeña un papel importante a través de la liberación de múltiples mediadores inflamatorios y mediante la liberación de factores de crecimiento en un intento por reparar el daño causado por la inflamación.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) implica la inflamación del tracto respiratorio con un patrón que difiere del asma. En la COPD, hay un predominio de neutrófilos, macrófagos, linfocitos T citotóxicos (células Tc1) y linfocitos T auxiliadores tipo 17 (Th17). La inflamación afecta de manera predominante a las vías respiratorias de pequeño calibre y da origen a estrechamiento y fibrosis progresivas de estas (bronquiolitis obstructiva crónica) y destrucción del parénquima pulmonar con destrucción de las paredes alveolares (enfisema).
Estos cambios patológicos causan obstrucción de las vías respiratorias durante la espiración, lo que provoca atrapamiento de aire e hiperinflación, particularmente durante el esfuerzo en el ejercicio (hiperinflación dinámica). Esto explica la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio que son síntomas característicos de la COPD. Los broncodilatadores reducen el atrapamiento de aire al dilatar las vías periféricas y son la base del tratamiento en la COPD. En contraste con el asma, la obstrucción del flujo de aire en la COPD tiende a ser progresiva.
La inflamación en la periferia pulmonar de pacientes con COPD está mediada por múltiples mediadores inflamatorios y citocinas, aunque el patrón de mediadores difiere del que se observa en el asma. A diferencia del asma, la inflamación en pacientes con COPD es, en gran parte, resistente a corticosteroides, y actualmente no existen tratamientos antiinflamatorios efectivos.
Muchos pacientes con COPD tienen comorbilidades, que incluyen cardiopatía isquémica, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, osteoporosis, pérdida del músculo esquelético, depresión, enfermedad renal crónica y anemia. Estas enfermedades pueden ocurrir juntas, como parte de la multimorbilidad, como enfermedades del envejecimiento acelerado con mecanismos patogénicos comunes.
Los medicamentos pueden administrarse a los pulmones por vía oral o parenteral y también por inhalación. La elección depende del medicamento y de la enfermedad respiratoria.
Vía inhalada
La inhalación es el modo preferido de administración de muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias, particularmente para el asma y la COPD. Es la única forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administración de agonistas β2 y corticosteroides para reducir los efectos secundarios sistémicos.
Los antibióticos pueden administrarse por inhalación en pacientes con infección respiratoria crónica (p. ej., en fibrosis quística). La principal ventaja de la inhalación es el suministro de medicamentos a las vías respiratorias en dosis que son efectivas con mucho menos riesgo de efectos secundarios sistémicos. Esto es de particular importancia cuando se usa ICS, con lo que se evitan, en gran medida, los efectos secundarios sistémicos. Además, inhalar los broncodilatadores tiene un inicio de acción más rápido que cuando se toman por vía oral.
Tamaño de la partícula
El tamaño de las partículas por inhalación es de crucial importancia para determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio. El tamaño óptimo para que las partículas se asienten en las vías respiratorias es de 2-5 μm de MMAD. Las partículas más grandes se asientan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más pequeñas permanecen suspendidas y, por tanto, son exhaladas.
Del total del fármaco administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respiratorias inferiores con un pMDI convencional. Los fármacos se absorben del lumen de la vía aérea y tienen efectos directos sobre las células blanco de las vías respiratorias. Los medicamentos pueden absorberse hacia la circulación bronquial y más tarde distribuirse a regiones más periféricas de las vías respiratorias.
Dispositivos para el suministro
Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI).
Los medicamentos son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente, anteriormente con un clorofluorocarbono (freón), hoy en día reemplazado por un HFA que es “amigable con la capa de ozono”. Estos dispositivos son convenientes, portátiles y normalmente proporcionan 50-200 dosis del medicamento.
Cámaras espaciadoras.
Los dispositivos espaciadores de gran volumenentre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas, al permitir la evaporación del líquido propelente. Esto reduce la cantidad de fármaco que afecta a la orofaringe y aumenta la proporción inhalada hacia las vías respiratorias inferiores. La aplicación de cámaras espaciadoras es útil en la reducción del depósito de ICS en la orofaringe y la consiguiente reducción de los efectos secundarios locales de estos fármacos.
Los dispositivos espaciadores también son útiles para administrar medicamentos inhalados a niños pequeños que no pueden usar un pMDI. Los niños de hasta 3 años de edad pueden usar un dispositivo espaciador equipado con una mascarilla facial.
Inhaladores de polvo seco.
Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación. A los niños menores de 7 años les resulta difícil usar un DPI. Los DPI se han desarrollado para administrar péptidos y proteínas, como la insulina, por vía sistémica, pero han demostrado ser problemáticos debido a la consistencia de la dosificación.
Nebulizadores.
Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebulizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido.
El medicamento nebulizado puede inspirarse durante la respiración del volumen circulante, y es posible administrar dosis mucho más altas de fármaco en comparación con un pMDI.
De este modo, los nebulizadores son útiles para tratar las exacerbaciones agudas del asma y la COPD, para suministrar medicamentos cuando la obstrucción de las vías respiratorias es extrema (p. ej., en COPD grave), para administrar medicamentos inhalados a lactantes y niños pequeños que no pueden usar otros dispositivos de inhalación y para administrar fármacos, como los antibióticos, cuando se deben suministrar dosis relativamente altas.
Vía oral
Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral.
La dosis oral es mucho más alta que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto (generalmente en una proporción de aproximadamente 20:1), por lo que los efectos secundarios sistémicos son más comunes. Cuando existe la posibilidad de elegir una vía inhalada u oral para un medicamento (p. ej., un agonista β2 o un corticosteroide), siempre es preferible la vía inhalada, y la vía oral debe reservarse para los pocos pacientes que no pueden usar inhaladores (p. ej., niños pequeños, pacientes con problemas físicos tales como artritis severa de las manos). La teofilina es ineficaz por la vía inhalada y, por consiguiente, se debe administrar por vía sistémica. Los corticosteroides pueden tener que administrarse por vía oral para enfermedades pulmonares parenquimatosas (p. ej., en enfermedades pulmonares intersticiales).
Vía parenteral
La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos del tracto GI. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones plasmáticas.
Broncodilatadores
Los fármacos broncodilatadores relajan el músculo liso contraído de las vías respiratorias in vitro y provocan la reversión inmediata de la obstrucción de las vías respiratorias en el asma in vivo. También previenen la broncoconstricción (y de ese modo proporcionan broncoprotección).
Las tres clases principales de broncodilatadores que están en uso clínico en la actualidad son:
• Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos).
• Teofilina (una metilxantina).
• Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos).
Agonistas adrenérgicos β2
Los agonistas β2 inhalados son el tratamiento broncodilatador de elección en el asma, porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se usan correctamente. Los agonistas β sistémicos, de acción corta y no selectivos, como el isoproterenol (isoprenalina) o metaproterenol, sólo se deben usar como último recurso.
Metilxantinas
Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, se han usado en el tratamiento del asma desde 1930, y la teofilina todavía se usa ampliamente en los países en desarrollo porque es barata.
La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de liberación lenta confiables. Sin embargo, los agonistas β2 inhalados son mucho más efectivos como broncodilatadores y los ICS tienen un mayor efecto antiinflamatorio. En pacientes con asma grave y COPD, sigue siendo un medicamento eficaz como terapia complementaria.
Antagonistas colinérgicos muscarínicos
En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales.
Los anticolinérgicos se usan actualmente como un broncodilatador adicional en pacientes asmáticos no controlados con LABA. Los fármacos anticolinérgicos nebulizados son efectivos en el asma aguda grave, pero menos efectivos que los agonistas β2.
En el tratamiento agudo y crónico del asma, los fármacos anticolinérgicos pueden tener un efecto aditivo con los agonistas β2 y, por tanto, deben considerarse cuando el control del asma no es adecuado. Se debe considerar el empleo de antagonistas muscarínicos cuando hay problemas con la teofilina o cuando los agonistas β2 inhalados causan un temblor problemático en personas de edad avanzada.
Varios LAMA ahora se han desarrollado a partir del tratamiento de la COPD y, más recientemente, del asma grave. El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico de acción prolongada que es adecuado para una dosis diaria como DPI (spiriva) o a través de un dispositivo mininebulizador de partícula pequeña, y fue más eficaz que el ipratropio administrado cuatro veces al día en varios estudios; también reduce significativamente las exacerbaciones.
Corticosteroides
La introducción de ICS, como una forma de reducir la necesidad y los efectos secundarios de los esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento del asma crónica. Debido a que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica, los corticosteroides inhalados se consideran una terapia de primera línea en todos los pacientes, excepto en aquellos con las formas más leves de la enfermedad.
Esteroides sistémicos
Los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda, si la función pulmonar se predice en menos de 30%, y en pacientes que no muestran una mejoría significativa con el agonista β2 nebulizado. La hidrocortisona es el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido (5-6 h después de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona.
Es común administrar hidrocortisona en dosis inicial de 4 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 6 h. La metilprednisolona también está disponible para uso intravenoso. La terapia intravenosa generalmente se administra hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria, y más tarde puede cambiarse a prednisolona oral. La prednisona oral o prednisolona (40-60 mg) tiene un efecto similar a la hidrocortisona intravenosa y es más fácil de administrar. Una dosis alta de propionato de fluticasona inhalado (2 000 μg diarios) es tan eficaz como un tratamiento de prednisolona oral, para controlar las exacerbaciones agudas del asma en la práctica de medicina familiar y en niños en las salas de urgencias, aunque esta vía de administración es más costosa.
La prednisona y la prednisolona son los esteroides orales usados más a menudo. El efecto beneficioso máximo generalmente se logra con 30-40 mg de prednisona por día, aunque algunos pacientes pueden necesitar 60-80 mg diarios, para lograr el control de los síntomas. La dosis de mantenimiento habitual es de aproximadamente 10-15 mg/d.
Mucorreguladores
La hipersecreción de moco ocurre en la bronquitis crónica, en la COPD, en la fibrosis quística y en el asma. En la bronquitis crónica, la hipersecreción de moco está relacionada con la irritación crónica por el humo del cigarrillo y puede implicar mecanismos neurales y la activación de neutrófilos para liberar enzimas como elastasa de neutrófilos y proteinasa 3 que ejercen poderosos efectos estimulantes sobre la secreción de moco.
La quimasa derivada de los mastocitos es también un potente secretagogo de moco. Esto sugiere que se pueden desarrollar varias clases de fármacos para controlar la hipersecreción de moco. La secreción de moco está regulada por los receptores del factor de crecimiento epidérmico, lo que conduce a un aumento de la expresión del gen MUC5AC de la mucina, pero un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico nebulizado ha sido ineficaz en la COPD.
Los fármacos anticolinérgicos sistémicos parecen reducir la eliminación mucociliar, pero esto no se observa con el bromuro de ipratropio ni con el bromuro de tiotropio, lo que probablemente refleja su escasa absorción en el tracto respiratorio. Los agonistas β2 aumentan la producción de moco y la eliminación mucociliar y se ha demostrado que incrementan la frecuencia del movimiento ciliar in vitro. Debido a que la inflamación conduce a hipersecreción de moco, los tratamientos antiinflamatorios deben reducir la hipersecreción de moco; los ICS son muy efectivos para reducir el aumento de la producción de moco en el asma.
Mucolíticos
Varios agentes pueden reducir la viscosidad del esputo in vitro. Un grupo consiste en derivados de la cisteína que reducen los enlaces de disulfuro que unen las glucoproteínas a otras proteínas, como la albúmina y la IgA secretora. Estos fármacos también actúan como antioxidantes y, por tanto, pueden reducir la inflamación de las vías respiratorias, la carbocisteína, la metilcisteína, la erdosteína y la bromhexina están disponibles en otros lugares. Administrados por vía oral, estos agentes son relativamente bien tolerados, pero los estudios clínicos en bronquitis crónica, asma y bronquiectasias han sido decepcionantes.
Un estudio controlado grande de N-acetilcisteína oral en pacientes con COPD no mostró ningún efecto en la progresión de la enfermedad o en la prevención de exacerbaciones, aunque hubo algún beneficio en los pacientes no tratados con ICS, como se confirmó en estudios de carbocisteína y N-acetilcisteína en pacientes con COPD no tratados con otros medicamentos.
La N-acetilcisteína no se recomienda actualmente para el tratamiento de la COPD. La DNAsa (dornasa alfa) reduce la viscosidad del moco en el esputo de pacientes con fibrosis quística y está indicada si hay una mejoría significativa de la función pulmonar y los síntomas después de un ensayo del tratamiento, sin embargo, no hay evidencia de que dornasa alfa sea efectiva en la COPD o el asma.
Expectorantes
Los expectorantes son medicamentos orales que se supone que mejoran la eliminación del moco. Aunque los expectorantes fueron una vez comúnmente prescritos, hay poca o ninguna evidencia objetiva de su eficacia. Dichos medicamentos a menudo son eméticos que se administran en dosis subeméticas sobre la base de que la irritación gástrica puede estimular un aumento en la eliminación de la mucosidad a través de un mecanismo reflejo. Al carecer de pruebas de su eficacia, la FDA eliminó a la mayoría de los expectorantes del mercado en una revisión de medicamentos de venta libre. En pacientes a los que les resulta difícil eliminar el moco, la hidratación adecuada y la inhalación de vapor pueden ser beneficiosas.
Antitusígenos
A pesar de que la tos es un síntoma común de la enfermedad de las vías respiratorias, sus mecanismos son poco conocidos y el tratamiento actual es insatisfactorio. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior son la causa más común de tos; la tos posviral suele ser autolimitada y, por lo general, medicada por el paciente. A pesar de su amplio uso, los medicamentos para la tos sin receta son en gran medida ineficaces.
Debido a que la tos es un reflejo defensivo, su supresión puede ser inapropiada en la infección pulmonar bacteriana. Antes del tratamiento con antitusígenos, es importante identificar los mecanismos causales subyacentes que pueden requerir terapia. Siempre que sea posible, trate la causa subyacente, no la tos.
El asma comúnmente se presenta como tos y la tos generalmente responderá a los ICS. Un síndrome caracterizado por la tos en asociación con eosinofilia en el esputo, pero sin hiperreactividad de las vías respiratorias, denominado bronquitis eosinofílica, también responde a los ICS.
Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman
Comentarios
Publicar un comentario