Regulación de la función renal y el volumen vascular
Parte I: Fisiología renal y acción de fármacos diuréticos
La unidad básica de formación de orina del riñón es
la nefrona. La parte inicial de la nefrona, el corpúsculo renal (de Malpighi),
consiste en una cápsula (cápsula de Bowman) y un penacho de capilares (el
glomérulo) que residen dentro de la cápsula. El glomérulo recibe sangre de una
arteriola aferente y la sangre sale del glomérulo a través de una arteriola
eferente. El ultrafiltrado producido por el glomérulo se acumula en el espacio
entre el glomérulo y la cápsula (espacio de Bowman) y entra en una porción
tubular larga de la nefrona, donde el ultrafiltrado se reabsorbe y acondiciona.
Cada riñón humano está compuesto de alrededor de 1 millón de nefronas.
Principios de la acción diurética
Los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo de orina; los diuréticos clínicamente útiles también aumentan la tasa de excreción de Na+ (natriuresis) y de un anión acompañante, generalmente Cl– . La mayoría de las aplicaciones clínicas de los diuréticos están dirigidas a reducir el volumen de líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl en todo el cuerpo. Aunque la administración continua de diuréticos causa un déficit neto sostenido en el Na+ corporal total, el curso temporal de la natriuresis es finito porque los mecanismos compensatorios renales hacen que la excreción de Na+ esté en línea con la ingesta de Na+ , un fenómeno conocido como frenado diurético. Estos mecanismos compensatorios incluyen la activación del sistema nervioso simpático, la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, la disminución de la presión arterial (que reduce la presión de la natriuresis), la hiperplasia renal de las células epiteliales, el aumento de la expresión del transportador epitelial renal y quizás alteraciones en hormonas natriuréticas como ANP. Los diuréticos pueden modificar la conducción renal de otros cationes (p. ej., K+ , H+ , Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej., Cl– , HCO3 – y H2PO4 – ) y ácido úrico.
Además, los diuréticos pueden alterar la hemodinámica renal indirectamente.
Efectos generales de las principales clases de diuréticos.
Históricamente, la clasificación de los diuréticos se basaba en un mosaico de conceptos como el mecanismo del punto de acción (diuréticos de asa), su eficacia (diuréticos con un “techo” alto), la estructura química (diuréticos de tiazida), la similitud de acción con respecto a otros diuréticos (diuréticos parecidos a la tiazida) y los efectos sobre la excreción de K+ (diuréticos ahorradores de K+).
Este video presenta a cada diuretico a continuacion
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Hay tres inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía oral: acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida.
Mecanismo y sitio de acción
Las células epiteliales tubulares proximales están abundantemente dotadas con la metaloenzima de zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbónica tipo IV), así como en el citoplasma (anhidrasa carbónica tipo II). La anhidrasa carbónica desempeña un papel en la reabsorción de NaHCO3 y la secreción de ácido.
Aplicaciones terapéuticas
La principal indicación para los
inhibidores de la anhidrasa carbónica es el glaucoma de ángulo abierto.
Dos productos que se crearon específicamente
para esta aplicación son dorzolamida y brinzolamida, se comercializan
como gotas oftálmicas, también se utilizan para tratar el glaucoma secundario y
en el periodo preoperatorio en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado
para reducir la tensión intraocular antes de la intervención quirúrgica.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas
Las reacciones tóxicas graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica no son frecuentes; sin embargo, estos medicamentos son derivados de la sulfonamida y, como otras sulfonamidas, pueden causar depresión de la médula ósea, toxicidad cutánea, lesiones renales similares a la sulfonamida y reacciones alérgicas. Con dosis grandes, muchos pacientes presentan somnolencia y parestesias.
Diuréticos osmóticos
Mecanismo y sitio de acción
Aplicaciones terapéuticas.
Una aplicación del manitol es en el tratamiento
del síndrome de desequilibrio por diálisis, se utilizan para controlar la
presión intraocular durante los ataques agudos de glaucoma y para la reducción
a corto plazo de la presión intraocular .
Asimismo, el manitol y la urea se
utilizan para reducir el edema cerebral y la masa cerebral antes y después de
intervenciones neuroquirúrgicas.
Toxicidad, efecto adversos, contraindicaciones e interacciones medicamentosas
Los diuréticos osmóticos se distribuyen en el líquido extracelular y contribuyen a la osmolalidad extracelular. Por tanto, el agua se extrae de los compartimentos intracelulares, y el volumen de fluido extracelular se expande. En pacientes con insuficiencia cardiaca o congestión pulmonar, esto puede causar un edema pulmonar franco. La extracción de agua también causa hiponatremia, lo que puede explicar los efectos adversos comunes, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos.
Inhibidores del simporte de Na+ -K+ -2Cl – : diuréticos de asa, diuréticos de límite alto
Mecanismo y sitio de acción
Los inhibidores del transporte paralelo de
Na+-K+-2Cl- tienen una acción principal en la rama ascendente gruesa.
Existe evidencia de que estos fármacos se unen al sitio de unión al Cl– localizado en el dominio transmembrana del simportador; sin embargo, estudios más recientes desafían esta visión. Los inhibidores del simporte de Na+ -K+ -2Cl– también inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la TAL al abolir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante para la reabsorción de estos cationes.
• Efecto sobre la
excreción urinaria. Debido al bloqueo del
transportador paralelo de Na+-K+-2Cl-, los diuréticos de asa incrementan
intensamente la excreción urinaria de Na+ y Cl-.
• Efectos sobre la hemodinámica renal. Si se evita la hipovolemia mediante la reposición de las pérdidas de líquido, estos medicamentos, pueden incrementar el flujo sanguíneo renal total y redistribuir el flujo sanguíneo renal hacia la corteza media.
Aplicaciones terapéuticas
Un uso principal de los diuréticos de asa está en el tratamiento del edema pulmonar agudo. Un rápido aumento de la capacidad venosa junto con una natriuresis rápida reduce las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y por tanto alivia rápidamente el edema pulmonar.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas
La mayoría de los efectos adversos se deben a anomalías en el equilibrio de líquidos y electrolitos. El uso excesivo de diuréticos de asa puede causar un agotamiento grave del Na+ del cuerpo total. Esto puede manifestarse como hiponatremia o depleción de volumen de líquido extracelular asociada con hipotensión, reducción de la GFR, colapso circulatorio, episodios tromboembólicos y, en pacientes con enfermedad hepática, encefalopatía hepática.
Inhibidores del simporte de Na+ -Cl – : diuréticos tipo tiazida o semejantes a la tiazida
El término diuréticos tiazídicos se refiere generalmente a todos los inhibidores del simporte de Na+ -Cl– , llamado así porque los inhibidores originales del simporte de Na+ -Cl– fueron derivados de la benzotiadiazina. La clase incluye actualmente a los diuréticos que son derivados de la benzotiadiazina (diuréticos tiazídicos o tipo tiazida) y medicamentos que son farmacológicamente similares a los diuréticos tiazídicos pero que difieren estructuralmente (diuréticos semejantes a la tiazida).
En general, los inhibidores del transporte paralelo Na+-Cl- no modifican el flujo sanguíneo renal y sólo reducen de manera variable la tasa de filtrado glomerular.
Fuente: https://www.youtube.com/watch?v=rhDlGm3fFfQ
Aplicacion terapeutica
Los diuréticos de la tiazida raramente causan trastornos del CNS (p. ej., vértigo, dolor de cabeza), GI, hematológicos y dermatológicos (p. ej., fotosensibilidad y erupciones en la piel). La incidencia de la disfunción eréctil es mayor con los inhibidores del simporte de Na+ -Cl– que con otros agentes antihipertensivos.
Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na+ : diuréticos ahorradores de K+
El triamtereno y la amilorida son los dos únicos fármacos de esta clase en uso clínico.
Ambos causan pequeños incrementos en la excreción de NaCl y, por lo general, se emplean por sus acciones anticaliuréticas para compensar los efectos de otros diuréticos que aumentan la excreción de K+ . En consecuencia, el triamtereno y la amilorida, junto con la espironolactona y la eplerenona (descritos en la siguiente sección), se clasifican a menudo como diuréticos ahorradores de potasio (K+ ).
El túbulo distal posterior y el conducto colector tienen una capacidad limitada para reabsorber solutos; por tanto, el bloqueo del canal del Na+ en esta parte de la nefrona aumenta las tasas de excreción de Na+ y Cl– sólo moderadamente (–2% de la carga filtrada).
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El bloqueo de los canales de Na+ hiperpolariza la membrana luminal, reduciendo el voltaje transepitelial lumen-negativo. Debido a que la diferencia de potencial lumen-negativo normalmente se opone a la reabsorción de cationes y facilita la secreción de cationes, la atenuación del voltaje lumen-negativo en el flujo disminuye las tasas de excreción de K+ , H+ , Ca2+ y Mg2+.
Aplicacion terapeutica
Debido a la natriuresis leve inducida por los inhibidores del canal del Na+ , estos fármacos rara vez se usan como únicos agentes en el tratamiento del edema o la hipertensión; su principal utilidad es en combinación con otros diuréticos. La administración concomitante de un inhibidor del canal del Na+ aumenta la respuesta diurética y antihipertensiva a los diuréticos tiazídicos y de asa. Más importante aún, la capacidad de los inhibidores del canal del Na+ para reducir la excreción de K+ tiende a compensar los efectos caliuréticos de la tiazida y los diuréticos de asa y a dar como resultado valores normales de K+ en el plasma.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas
El efecto adverso más peligroso de los inhibidores renales del canal del Na+ es la hipercaliemia, que puede ser potencialmente mortal. En consecuencia, la amilorida y el triamtereno están contraindicados en pacientes con hipercaliemia, así como en pacientes con mayor riesgo de contraerla (p. ej., pacientes con insuficiencia renal, que reciben otros diuréticos ahorradores de K+ , que toman inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o que toman suplementos de K+ ). Incluso los NSAID pueden aumentar la probabilidad de hipercaliemia en pacientes que reciben inhibidores del canal del Na+.
El control de rutina del nivel sérico de K+ es esencial en pacientes que reciben diuréticos ahorradores de K+. Los pacientes cirróticos son propensos a la megaloblastosis debido a la deficiencia de ácido fólico, y el triamtereno, un antagonista débil del ácido fólico, puede aumentar la probabilidad de este evento adverso. El triamtereno también puede reducir la tolerancia a la glucosa e inducir la fotosensibilización y se ha asociado con la nefritis intersticial y los cálculos renales. Ambos fármacos pueden causar efectos adversos del CNS, GI, musculoesqueléticos, dermatológicos y hematológicos. Los efectos adversos más comunes de la amilorida son náuseas, vómitos, diarrea y dolor de cabeza; los del triamtereno son náuseas, vómitos, calambres en las piernas y mareos.
Antagonistas de los receptores mineralocorticoides: antagonistas de la aldosterona, diuréticos ahorradores de K+
Los mineralocorticoides causan retención de sal y agua e incrementan la excreción de K+ e H+ al unirse a MR específicos.
Los dos fármacos producen pequeños incrementos de la excreción de NaCl y por lo general se utilizan por sus acciones antipotasiúricas para contrarrestar los efectos de otros diuréticos que incrementan la excreción de K+.
Fuente: https://www.youtube.com/watch?v=uT2qlQ9XtdE
Mecanismo y sitio de acción
Las células epiteliales en el túbulo distal posterior y el conducto colector (en particular el túbulo colector cortical) contienen MR citosólicos con alta afinidad por la aldosterona. Cuando la aldosterona se une a los MR, el complejo MR-aldosterona se transloca al núcleo, donde regula la expresión de múltiples productos génicos denominados proteínas inducidas por aldosterona (AIP). En consecuencia, se mejora el transporte de NaCl transepitelial y aumenta el voltaje transepitelial negativo en el lumen. El último efecto aumenta la fuerza motriz para la secreción de K+ e H+ en el lumen tubular. Los fármacos como espironolactona y eplerenona inhiben competitivamente la unión de la aldosterona al MR. A diferencia del complejo MR-aldosterona, el complejo MR-espironolactona o MR-eplerenona no es capaz de inducir la síntesis de AIP. Debido a que la espironolactona y la eplerenona bloquean los efectos biológicos de la aldosterona, estos agentes también se conocen como antagonistas de la aldosterona. Los antagonistas de MR son los únicos diuréticos que no requieren acceso al lumen tubular para inducir diuresis.
Aplicacion terapéutica
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas
La hipercaliemia es el principal riesgo de los antagonistas de MR. Por tanto, estos medicamentos están contraindicados en pacientes con hipercaliemia y en aquellos con mayor riesgo de desarrollarla. Los antagonistas de MR también pueden inducir acidosis metabólica en pacientes cirróticos. Los salicilatos pueden reducir la secreción tubular de canrenona y disminuir la eficacia diurética de la espironolactona.
La espironolactona también puede provocar diarrea, gastritis, hemorragia gástrica y úlceras pépticas (el medicamento está contraindicado en pacientes con úlceras pépticas). Los efectos adversos del CNS incluyen somnolencia, letargo, ataxia, confusión y dolor de cabeza. La espironolactona puede causar erupciones cutáneas y, en raras ocasiones, discrasias sanguíneas. Los inhibidores fuertes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de eplerenona, y dichos medicamentos no se deben administrar a pacientes que toman eplerenona y viceversa. Además de la hipercaliemia y de los trastornos GI, la tasa de eventos adversos para la eplerenona es similar a la del placebo.
Parte II: homeostasis del agua y el sistema de vasopresina
Fisiología de la vasopresina
La arginina vasopresina (ADH en humanos) es la principal hormona que regula la osmolalidad de los fluidos corporales. La hormona es liberada por la hipófisis posterior siempre que la privación de agua provoque un aumento de la osmolalidad plasmática o siempre que el sistema cardiovascular sea desafiado por la hipovolemia o la hipotensión. La vasopresina actúa principalmente en el conducto colector renal para aumentar la permeabilidad de la membrana celular al agua, lo que permite que el agua se mueva pasivamente por un gradiente osmótico a través del conducto colector hacia el compartimento extracelular.
La vasopresina es un vasopresor/vasoconstrictor potente. También es un neurotransmisor; entre sus acciones en el CNS se encuentran las funciones aparentes en la secreción de ACTH y en la regulación del sistema cardiovascular, la temperatura y otras funciones viscerales.
La vasopresina también promueve la liberación de factores de coagulación por el endotelio vascular y aumenta la agregación plaquetaria.
Acciones renales de la vasopresina
Varios sitios de acción de la vasopresina en el riñón involucran a los receptores V1 y V2. Los receptores V1 median la contracción de las células mesangiales en el glomérulo y la contracción de las células del músculo liso vascular en los vasos rectos y en las arteriolas eferentes. Los receptores V2 median la respuesta más prominente a la vasopresina, que es la permeabilidad incrementada del agua del conducto colector a concentraciones tan bajas como 50 fM. Por tanto, los efectos de la vasopresina mediados por el receptor V2 ocurren a concentraciones mucho menores que las requeridas para comprometer las acciones mediadas por el receptor V1.
Enfermedades que afectan el sistema de vasopresina
Diabetes insípida
La diabetes insípida es una enfermedad de la conservación deteriorada del agua renal debido a una secreción de vasopresina inadecuada a partir de la neurohipófisis (DI central) o a una respuesta de vasopresina renal. Muy raramente, la DI puede ser causada por una tasa de degradación anormalmente alta de vasopresina por vasopresinasas circulantes. El embarazo puede acentuar o revelar una DI central o nefrogénica al aumentar los niveles plasmáticos de vasopresinasa y al reducir la sensibilidad renal a la vasopresina. Los pacientes con DI excretan grandes volúmenes (>30 mL/kg por día) de orina diluida (<200 mOsm/kg) y, si su mecanismo de sed funciona normalmente, son polidípsicos. La DI central se puede distinguir de la DI nefrogénica mediante la administración de desmopresina, que aumentará la osmolalidad urinaria en pacientes con DI central pero tiene poco o ningún efecto en pacientes con DI nefrógena. La DI se puede diferenciar de la polidipsia primaria midiendo la osmolalidad plasmática, que será de baja a baja normal en pacientes con polidipsia primaria y alta a alta normal en pacientes con DI.
Síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética
El SIADH, una enfermedad de disminución de la excreción de agua acompañada de hiponatremia e hipoosmolalidad, es causada por la secreción inapropiada de vasopresina. Las manifestaciones clínicas de la hipotonicidad plasmática resultante del SIADH pueden incluir letargo, anorexia, náuseas y vómitos, calambres musculares, coma, convulsiones y muerte. Una multitud de trastornos puede inducir SIADH, incluyendo tumores malignos, enfermedades pulmonares, lesiones/enfermedades del CNS (p. ej., traumatismo craneoencefálico, infecciones y tumores) y cirugía general.
Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman
Un buen vlog y sobre todo un tema muy importante para el tratamiento de afeccione renales las cuales tienen una prevalencia bastante grande en nuestro pais. importante comprenderlo buen contenido tematico.
ResponderEliminarMuy bien explicado cada farmaco y su mecanismo de accion
ResponderEliminarMe parece excelente la manera de desarrollo del contenido, en donde se inicia conociendo las generalidades de donde se busca aplicar la acción de este grupo de medicamentos, seguido de los distintos tipos de los que disponemos dentro de él, para ayudar a los pacientes en situaciones específicas, teniendo en cuenta sus efectos adversos e interacciones farmacológicas.
ResponderEliminarMe parece interesante la información sobre las enfermedades que afectan el sistema de vasopresiona.
ResponderEliminarExcelente blog, me parece muy acertado la introducción que habla sobre la fisiología del riñón, debido a que nos ayuda a comprender como el riñón lleva a cabo sus funciones, así mismo al conocer la estructura de la nefrona, se me hace mas fácil comprender en que parte y como actúan cada uno de los diuréticos.
ResponderEliminarSin duda alguna, uno de los temas más complicados, y es muy buen repaso. Muchas gracias por compartirlo con nosotros!
ResponderEliminarMe parece bastante fascinante como explica de una manera clara los diuréticos y como es su funcionamiento, bastante explicado y un buen análisis para compartir, gracias.
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