Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión

Objetivo: Comprender el  tratamiento de la isquemia miocárdica y como mejorar el flujo sanguíneo del músculo cardíaco según la gravedad de la afección.

Fisiopatología de la cardiopatía isquémica

La comprensión fisiopatológica de la cardiopatía isquémica ha experimentado cambios importantes en las últimas dos décadas: desde un concepto de calcificación localizada que provoca constricciones progresivas de las arterias coronarias, isquemia y angina de pecho inducida por el ejercicio, hasta una enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias, incluidas las coronarias (de ahí, el nombre CAD). Un hallazgo clave en este cambio de paradigma fue que la mayoría de las oclusiones que causan infarto ocurren en placas pequeñas a medianas (“placas activas”) por trombosis, en lugar de en estenosis hemodinámicamente relevante por estrechamiento progresivo. Por tanto, además del mero tamaño de una placa obstructiva, la actividad inflamatoria del proceso aterosclerótico, la estabilidad de la placa y la reactividad plaquetaria parecen determinar el pronóstico.

Los factores desencadenantes pueden ser no sólo inflamación aguda (p. ej., influenza), sino también valores máximos de presión sanguínea durante el ejercicio físico o estrés emocional (p. ej., el manifestado por una emergencia que pone en riesgo la vida y en fanáticos ansiosos en los partidos de fútbol).  El grado y la duración de la obstrucción coronaria y, por consiguiente, de la isquemia del miocardio corriente abajo (y su tamaño) determinan el grado de necrosis del tejido muscular, es decir, el tamaño del infarto. Tomados en conjunto, los factores importantes que determinan el progreso de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD, coronary artery disease) son la concentración de lípidos en la sangre, la función endotelial, la presión arterial (como un factor mecánico que predispone a la rotura de la placa), la actividad del sistema inflamatorio y la reactividad de los sistemas pro y antitrombóticos. Se debe aconsejar a los pacientes con CAD no sólo practicar ejercicio regularmente, dejar de fumar y controlar bien la presión arterial y el peso corporal, sino también tratarse con estatinas, aspirina y antagonistas de los receptores adrenérgicos (betabloqueadores), y vacunarse anualmente contra la influenza.

Fuente: https://www.youtube.com/watch?v=7KAan82-uEk

Fisiopatología de la angina de pecho

La angina de pecho, manifestación primaria de la cardiopatía isquémica, es causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio, que se deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio. Este desequilibrio puede ser consecuencia de un aumento en la demanda de oxígeno del miocardio (que depende de la frecuencia cardiaca, la contractilidad ventricular y la tensión de la pared ventricular) o de una disminución del suministro de oxígeno al miocardio (principalmente determinado por el flujo sanguíneo coronario, pero ocasionalmente modificado por la capacidad para transportar oxígeno que tiene la sangre) o a veces provenir de ambos factores. 

Dado que el flujo sanguíneo es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio luminal de la arteria, la disminución progresiva del radio vascular que caracteriza la aterosclerosis coronaria puede afectar el flujo sanguíneo coronario y provocar síntomas de angina cuando aumenta la demanda de O2 del miocardio, como ocurre con el esfuerzo (la llamada forma típica y más prevalente de angina de pecho). En algunos pacientes, los síntomas anginosos pueden ocurrir sin ningún aumento en la demanda de O2 del miocardio, sino como consecuencia de una reducción abrupta en el flujo sanguíneo, lo cual podría resultar de una trombosis coronaria (angina inestable o ACS), o de vasoespasmo localizado (angina inestable o de Prinzmetal). Independientemente de los factores desencadenantes, la sensación de angina es similar en la mayoría de los pacientes. La angina típica se experimenta como una molestia subesternal pesada y compresiva (rara vez se describe como un “dolor”), que a menudo irradia hacia el hombro izquierdo, la cara flexora del brazo izquierdo, la mandíbula o el epigastrio. Sin embargo, una minoría significativa de pacientes nota incomodidad en un lugar diferente o con características distintas. 

Fuente: https://www.youtube.com/watch?v=FzUNDOX39-U

Farmacoterapia de la cardiopatía isquémica

Los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la angina son los nitrovasodilatadores, los betabloqueadores  y los bloqueadores de los canales de Ca2+.

En pacientes con angina típica inducida por el ejercicio sobre la base de una CAD, estos agentes antianginosos mejoran el equilibrio entre el suministro y la demanda de O2 del miocardio, principalmente, al reducir la demanda de O2 del miocardio mediante la disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica o el estrés de la pared ventricular. El aumento del suministro de O2 dilatando la vasculatura coronaria puede desempeñar un papel adicional y es el principal efecto de los nitrovasodilatadores y los bloqueadores de los canales de Ca2+ en la angina variante. 

El objetivo terapéutico principal en la angina variante o de Prinzmetal es prevenir el vasoespasmo coronario. Los agentes antianginosos pueden proporcionar un tratamiento profiláctico o sintomático, pero los betabloqueadores también reducen la mortalidad, aparentemente al disminuir la incidencia de muerte cardiaca repentina asociada con la isquemia y el infarto de miocardio.

Nitratos orgánicos

Los nitratos orgánicos son profármacos que generan NO. El NO activa la isoforma soluble de guanililciclasa, lo que aumenta los niveles intracelulares de cGMP. A su vez, cGMP promueve la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del Ca2+ citosólico, y conduce a la relajación de las células del músculo liso en una amplia gama de tejidos.  La relajación dependiente de NO del músculo liso vascular conduce a la vasodilatación; la activación de la guanililciclasa mediada por NO también inhibe la agregación plaquetaria y relaja el músculo liso en los bronquios y el tracto GI. La amplia respuesta biológica a los nitrovasodilatadores refleja la existencia de vías reguladoras endógenas moduladas por NO. La síntesis endógena de NO en humanos es catalizada por una familia de NOS que oxidan el aminoácido l-arginina hasta formar NO, además de, como un coproducto, l-citrulina. Se conocen tres isoformas distintas de NOS de mamíferos: nNOS, eNOS e iNOS  y están involucradas en procesos tan diversos como la neurotransmisión, las acciones vasomotoras y la inmunomodulación. En algunos estados de enfermedad vascular, al parecer hay trastorno de las vías de regulación endógena que dependen de óxido nítrico. 

              

Propiedades farmacológicas

Mecanismo de acción.

Los nitritos, los nitratos orgánicos, los compuestos nitrosos y una variedad de otras sustancias que contienen óxido de nitrógeno (incluido el nitroprusiato, que se expone más adelante) conducen a la formación de radicales libres gaseosos y reactivos del NO y compuestos relacionados que contienen NO. El NO gaseoso también se puede administrar por inhalación. Sorprendentemente, más de 140 años después de su introducción en la terapia de la angina de pecho, el modo de acción de los nitratos orgánicos aún no se conoce por completo. En el músculo liso, el resultado neto es la fosforilación reducida de la cadena ligera de miosina, la menor concentración de Ca2+ en el citosol y la relajación (figura 44-7). La reducción de la fosforilación de la cadena ligera de miosina es el resultado de la disminución de la actividad de la cinasa en la cadena ligera de la miosina y del aumento de la actividad de la fosfatasa en la propia cadena, lo que promueve la relajación vascular y la relajación del músculo liso en muchos tejidos. El cGMP es un sustrato para PDE 5, cuya inhibición por el sildenafil y los compuestos relacionados potencia la acción de los nitrovasodilatadores.

Efectos hemodinámicos. 

Los nitrovasodilatadores promueven la relajación del músculo liso vascular. Por razones que no se entienden, el GTN dilata los vasos sanguíneos de gran calibre (>200 μm de diámetro) de forma más potente que los vasos pequeños, lo que explica por qué bajas dosis de GTN dilatan las venas y arterias de conductancia y no afectan el tono de las arteriolas pequeñas a medianas (que regulan la resistencia). Este perfil tiene importantes consecuencias para la eficacia antianginosa de los nitrovasodilatadores. En dosis bajas a medias, la venodilatación preferencial disminuye el retorno venoso, provocando una caída en el tamaño de la cámara ventricular izquierda y derecha y sus presiones telediastólicas, reducción del estrés de la pared y, por tanto, reducción de la demanda cardiaca de O2.

ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción). 

Como se describió anteriormente, los nitrovasodilatadores difieren en su dependencia de ALDH2 para la bioactivación. Además, sus perfiles farmacocinéticos exhiben diferencias terapéuticamente relevantes en la resorción sublingual, el inicio de acción y la vida media.

Nitroglicerina

Las concentraciones máximas de GTN se encuentran en el plasma dentro de los 4 min posteriores a la administración sublingual; el medicamento tiene una t1/2 de 1-3 min. El inicio de la acción del GTN puede ser aún más rápido si se administra como un aerosol sublingual, en lugar de como una tableta sublingual. Los metabolitos de dinitrato de glicerilo, que tienen aproximadamente una décima parte de la potencia del vasodilatador, parecen tener una vida media de aproximadamente 40 minutos.

Dinitrato de isosorbida

 La administración sublingual de ISDN produce concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en 6 min, y la caída en la concentración es rápida (t1/2 de aproximadamente 45 min). Los metabolitos iniciales primarios, isosorbida-2-mononitrato e ISMN, tienen vida media más larga (3-6 h) y se presume que contribuyen a la eficacia terapéutica del fármaco. ISDN es así adecuado tanto para la terapia en reposo como para la sostenida.

 5-mononitrato de isosorbida.

 Este agente está disponible en forma de tableta. El ISMN no sufre un metabolismo de primer paso significativo, por lo que tiene una alta biodisponibilidad después de la administración oral, pero su inicio de acción es demasiado lento para el tratamiento agudo de la angina de pecho.

NO inhalado. 

El gas de óxido nítrico administrado por inhalación parece ejercer la mayoría de sus efectos terapéuticos sobre la vasculatura pulmonar debido a la inactivación rápida del NO por la hemoglobina en la sangre. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en neonatos hipoxémicos, en los que reduce la morbilidad y la mortalidad  y actualmente se prueba en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Apliacion terapeutica

Angina de pecho estable.

 Las enfermedades que predisponen a la CAD y la angina se deben tratar como parte de un programa terapéutico integral, con el objetivo principal de prolongar la vida. Condiciones tales como la hipertensión, la anemia, la tirotoxicosis, la obesidad, la insuficiencia cardiaca, las arritmias cardiacas y el estrés emocional agudo pueden precipitar síntomas anginosos en muchos pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que dejen de fumar, pierdan peso y mantengan una dieta baja en grasas y alta en fibra; deben corregirse la hipertensión y la hiperlipidemia, y se debe prescribir aspirina diaria (o clopidogrel si no se tolera la aspirina) y estatinas. Se debe evitar la exposición a agentes simpaticomiméticos (p. ej., aquellos que están en los descongestionantes nasales y otras fuentes) y agonistas del receptor de la serotonina usados en el tratamiento de la migraña (sumatriptán y similares). El uso de medicamentos que modifican la percepción del dolor es un enfoque inadecuado para el tratamiento de la angina, debido a que no alivian la isquemia miocárdica subyacente.

Angina variante (de Prinzmetal).

 Las arterias coronarias de gran calibre normalmente contribuyen poco a la resistencia coronaria. Sin embargo, en la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguíneo reducido y dolor isquémico. Se han propuesto múltiples mecanismos que desencadenan el vasoespasmo, incluido el daño de células endoteliales. Mientras que sólo los nitratos de acción prolongada en ocasiones son eficaces para eliminar los episodios de la angina variante, por lo común se requiere terapia adicional con bloqueadores de los canales de Ca2+. Se ha demostrado que los bloqueadores de los canales de Ca2+, pero no los nitratos, influyen favorablemente en la mortalidad y la incidencia del infarto de miocardio en la angina variante; en general deberían incluirse en la terapia.

 Insuficiencia cardiaca congestiva.

 La utilidad de los nitrovasodilatadores para aliviar la congestión pulmonar y aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca congestiva.

Angina de pecho inestable (síndromes coronarios agudos). 

La resistencia a los nitratos clasifica los síntomas de la angina de pecho como “inestables” y es un rasgo característico de los ACS, generalmente causado por la oclusión trombótica transitoria o permanente de los vasos coronarios. Los nitratos no modifican este proceso específicamente y son medicamentos de segunda línea.

Toxicidad y respuestas adversas 

Las respuestas adversas al uso terapéutico de los nitratos orgánicos son casi todas secundarias a las acciones en el sistema cardiovascular. El dolor de cabeza es común y puede ser grave, generalmente disminuye en unos pocos días si se continúa con el tratamiento y, a menudo, se le controla disminuyendo la dosis. Pueden aparecer episodios transitorios de mareo, debilidad y otras manifestaciones que son producto de la hipotensión postural, en particular si la persona está de pie e inmóvil, y pueden progresar ocasionalmente hacia la pérdida de la conciencia, una reacción que parece acentuarse por el consumo de alcohol. También se puede observar con dosis muy bajas de nitratos en sujetos con disfunción del sistema autónomo. 

Bloqueadores de los canales de Ca2+

Los canales de Ca2+ dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L) median la entrada de Ca2+ extracelular en el músculo liso, los miocitos cardiacos y las células de los nodos SA y AV, en respuesta a la despolarización eléctrica. Tanto en el músculo liso como en los miocitos cardiacos, el Ca2+ es un desencadenante de la contracción, aunque por diferentes mecanismos. Los antagonistas de los canales de Ca2+, también llamados bloqueadores de la entrada de Ca2+ o bloqueadores de los canales de Ca2+, inhiben la afluencia del Ca2+. En el músculo liso vascular, esto conduce a la relajación, especialmente en los lechos arteriales; en los miocitos cardiacos, a los efectos inotrópicos negativos. Todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ ejercen estas dos acciones principales, pero la relación difiere según la clase, al igual que la presencia de efectos cronotrópicos y dromotrópicos.

Mecanismos de acción

Una mayor concentración de Ca2+ citosólico causa una contracción aumentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares. En los miocitos cardiacos, la entrada de Ca2+ extracelular provoca una mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de Ca2+ inducida por Ca2+) y de ese modo inicia la contracción muscular. En las células del músculo liso, la entrada de Ca2+ desempeña un papel dominante, pero la liberación de Ca2+ desde los sitios de almacenamiento intracelular también contribuye a la contracción del músculo liso vascular, particularmente en algunos lechos vasculares. En contraste con el músculo cardiaco, los músculos lisos por lo general se contraen tónicamente. Las concentraciones de Ca2+ citosólico pueden aumentar mediante diversos estímulos contráctiles en las células del músculo liso vascular. Muchas hormonas y autacoides aumentan la entrada de Ca2+ a través de los llamados canales operados por receptores, mientras que los aumentos en las concentraciones externas de K+ y los estímulos eléctricos despolarizantes incrementan la entrada de Ca2+ a través de canales controlados por el voltaje u “operados por potencial”.

Acciones farmacológicas

Tejido vascular. La despolarización de las células musculares lisas vasculares depende principalmente de la entrada de Ca2+. Al menos tres mecanismos distintos pueden ser responsables de la contracción de las células del músculo liso vascular.

 En primer lugar, los canales de Ca2+ sensibles a voltaje se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, y el Ca2+ extracelular desciende por su gradiente electroquímico hacia la célula. Después del cierre de los canales de Ca2+, se requiere un periodo finito antes de que los canales puedan abrir nuevamente en respuesta a un estímulo. En segundo lugar, las contracciones inducidas por agonistas que aparecen sin despolarización de la membrana son consecuencia de la estimulación de la vía Gq-PLC-IP3, lo que resulta en la liberación de Ca2+ intracelular del retículo sarcoplásmico 

Células cardiacas. 

Los mecanismos que intervienen en el acoplamiento de excitación-contracción en los miocitos cardiacos del miocardio funcional difieren de los que participan en el músculo liso vascular en que los aumentos en el Ca2+ intracelular son rápidos y transitorios (capítulo 28). Se inician por un influjo de Na+ rápido y corto (<5 ms) a través de canales de Na+ regulados por el voltaje que provocan la despolarización de la membrana y la apertura de los canales de Ca2+ de tipo L. La repolarización de las corrientes de K+ termina el potencial de acción cardiaco y la entrada de Ca2+. Dentro del miocito cardiaco, el Ca2+ se une a la troponina C, aliviando el efecto inhibidor del complejo de troponina en el aparato contráctil y permitiendo la interacción de la actina y la miosina, lo que lleva a la contracción. Al inhibir la afluencia de Ca2+, los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen el tamaño del pico de la corriente transitoria de Ca2+ y, por tanto, producen un efecto inotrópico negativo. Aunque esto es cierto para todas las clases de bloqueadores de los canales de Ca2+, el mayor grado de vasodilatación periférica que se observa con las dihidropiridinas se acompaña por un aumento del tono simpático mediado por el reflejo barorreceptor, suficiente para superar el efecto inotrópico negativo.

Efectos cardiovasculares integrados de diferentes antagonistas de los canales de Ca2+.

Los perfiles hemodinámicos de los bloqueadores de los canales de Ca2+ aprobados para uso clínico difieren y dependen principalmente de la relación entre los efectos vasodilatadores y los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón (figura 27-2). Las dihidropiridinas dilatan los vasos sanguíneos en concentraciones varias veces menores que las requeridas para disminuir la fuerza del miocardio; la proporción es cercana a uno para diltiazem y verapamilo. Los valores de selectividad publicados difieren ampliamente, en dependencia del tipo de vaso sanguíneo y el modo de precontracción.

Comparación de las acciones integradas de los bloqueadores de los canales de Ca2+. Debido a las diferentes potencias y eficacias en varios sitios de acción dentro del sistema cardiovascular, las dihidropiridinas producen efectos integrados que no son idénticos a los del verapamilo y el diltiazem. El verapamilo puede tener efectos inhibitorios directos sobre el SNS. El grosor de la flecha indica la fuerza relativa del efecto.

Usos terapéuticos 

Angina variante 

La angina variante es consecuencia de la disminución del flujo de sangre (a su vez producto de la vasoconstricción localizada transitoria) y no del aumento de la demanda de O2. Deben excluirse las causas inducidas por fármacos (p. ej., cocaína, anfetaminas, sumatriptán y fármacos antimigrañosos relacionados). Los bloqueadores de los canales de Ca2+ son efectivos en aproximadamente 90% de los pacientes (Montalescot et al., 2013). Estos agentes se consideran tratamiento de primera línea y se pueden combinar con los nitrovasodilatadores.

Angina de esfuerzo. 

Los bloqueadores de los canales de Ca2+ también son efectivos en el tratamiento de la angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio. Numerosos estudios doble ciego controlados con placebo han demostrado que estos medicamentos disminuyen el número de ataques anginosos y atenúan la depresión del segmento ST inducida por el ejercicio, pero faltan pruebas de la eficacia en la prolongación de la vida. Por ello, se consideran los fármacos de elección si los betabloqueadores no alcanzan un beneficio sintomático suficiente o no son tolerados.

Angina inestable (síndrome coronario agudo). 

En el pasado, los bloqueadores de los canales de Ca2+ se administraban rutinariamente en pacientes que presentaban angina inestable y ACS sin elevación persistente de ST. Los informes sobre tendencias de daño con nifedipino de liberación inmediata o con infusión de nifedipino en ausencia de betabloqueadores han llevado a la recomendación de no utilizar dihidropiridinas sin la terapia concurrente con los betabloqueadores. El verapamilo y el diltiazem se recomiendan sólo para pacientes que continúan mostrando signos de isquemia, no toleran los betabloqueadores, no tienen una disfunción ventricular izquierda clínicamente significativa y no muestran signos de alteración de la conducción AV.

Otros usos

El uso del verapamilo y el diltiazem (pero no de dihidropiridinas) como agentes antiarrítmicos en las taquiarritmias supraventriculares. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, pero el amlodipino y el felodipino no empeoran el pronóstico y, entonces, pueden administrarse si están indicados por otros motivos, el verapamilo mejora la obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y sus síntomas en pacientes con HCM. El diltiazem ha mostrado resultados iniciales prometedores en un estudio clínico de portadores de mutaciones de HCM asintomáticos, el verapamilo también se ha utilizado en la profilaxis de los dolores de cabeza por migraña, pero se considera un fármaco de segunda elección.

 El nimodipino ha sido aprobado para su uso en pacientes con déficits neurológicos secundarios al vasoespasmo cerebral después de la ruptura de un aneurisma intracraneal congénito, pero la evidencia clínica de una mayor efectividad que el verapamilo o el magnesio es escasa. 

El nifedipino, el diltiazem, el amlodipino y el felodipino al parecer alivian los síntomas de la enfermedad de Raynaud. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ causan relajación del miometrio in vitro y pueden ser efectivos para reducir las contracciones uterinas pretérmino en el trabajo de parto prematuro.

Betabloqueadores

Los betabloqueadores son la única clase de fármaco eficaz para reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de angina de esfuerzo y para mejorar la supervivencia en pacientes que han tenido un infarto de miocardio. Por consiguiente, se recomiendan como tratamiento de primera línea para pacientes con CAD estable. 

Los betabloqueadores no son útiles para la angina vasoespástica y, si se usan de forma aislada, pueden empeorar esa afección. Los betabloqueadores parecen igualmente efectivos en el tratamiento de la angina de esfuerzo.  pero los agentes de acción muy breve o las presentaciones farmacológicas que producen grandes fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas (p. ej., metoprolol no formulado o preparado sin excipientes), deben evitarse para el tratamiento de CAD crónica. La efectividad de los betabloqueadores en el tratamiento de la angina de esfuerzo se debe principalmente a una caída en el consumo de O2 del miocardio en reposo y durante el esfuerzo.

La disminución en el consumo de O2 del miocardio se debe a un efecto cronotrópico negativo (particularmente durante el ejercicio), un efecto inotrópico negativo y una reducción de la presión arterial (particularmente la presión sistólica) durante el ejercicio. 

No todas las acciones de los betabloqueadores son beneficiosas en todos los pacientes. La disminución de la frecuencia cardiaca y la contractilidad causan aumentos en el periodo de eyección sistólica y en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; estas alteraciones tienden a aumentar el consumo de O2. Sin embargo, el efecto neto del bloqueo del receptor β por lo común es disminuir el consumo de O2 por el miocardio, en particular durante el ejercicio. 

Sin embargo, en personas con reserva cardiaca limitada que dependen en forma insustituible de la estimulación adrenérgica, el bloqueo del receptor β puede provocar una disminución enorme de la función ventricular izquierda. A pesar de esto, varios betabloqueadores reducen de forma demostrable la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, y los betabloqueadores se han convertido en la terapia estándar para muchos de estos pacientes.

Fuente: https://www.youtube.com/watch?v=it5bEOkA-2k

Agentes antiplaquetarios, antiintegrina y antitrombóticos

Los agentes antiplaquetarios  representan la piedra angular de la terapia para ACS. Interfieren con dos vías de señalización (TxA2 y ADP) que promueven la agregación plaquetaria de manera cooperativa en una forma autocrina y paracrina, o con una vía común principal de agregación plaquetaria, el receptor de fibrinógeno GpIIb/IIIa.

                 

La aspirina inhibe la agregación plaquetaria inactivando irreversiblemente la COX-1 sintetizadora de tromboxano en las plaquetas, reduciendo así la producción de TxA2. La aspirina, administrada en dosis de 160-325 mg al inicio del tratamiento de ACS, mejora la supervivencia.

Las tienopiridinas son antagonistas del receptor ADP (receptor P2Y12) que bloquean el efecto proagregante del ADP, el cual es almacenado en vesículas dentro de las plaquetas y se libera cuando éstas se adhieren a estructuras protrombóticas. El sinergismo proagregante de TxA2 y ADP en la agregación plaquetaria y la formación de trombos explica el efecto potenciador de la adición de una tienopiridina a la aspirina. La adición de la tienopiridina clopidogrel al tratamiento con aspirina reduce la mortalidad en pacientes con ACS. Las tienopiridinas más recientes (prasugrel, ticagrelor, cangrelor) con propiedades farmacocinéticas favorables han sido aprobadas para el tratamiento de ACS. 

Las tres parecen ser superiores al clopidogrel en el tratamiento de pacientes con ACS; los factores contribuyentes probablemente incluyen un inicio de acción más rápido y una farmacocinética menos variable. El ticagrelor es un antagonista directo y reversible del receptor P2Y12, mientras que clopidogrel y prasugrel son ambos profármacos. La activación hepática de prasugrel es más estable y más rápida que la del clopidogrel. El cangrelor es el primer antagonista del receptor P2Y12 de aplicación intravenosa, que produce una inhibición muy rápida de la agregación plaquetaria. 

Las directrices recientes recomiendan el ticagrelor y el prasugrel como opciones principales en pacientes con ACS y el clopidogrel como alternativa en pacientes que no pueden recibir la primera opción o están bajo terapia de anticoagulación oral (p. ej., para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular).  

El momento óptimo para el inicio del tratamiento plaquetario dual es controvertido y depende del curso clínico probable. Si un tratamiento conservador es posible y el paciente no tiene un mayor riesgo de hemorragia, debe administrarse aspirina y un anticoagulante parenteral  tan pronto como sea posible. 

Otros agentes antianginosos

Ranolazina

La ranolazina está aprobada por la FDA y la EMA como un agente de segunda línea para el tratamiento de la angina crónica. El fármaco se puede usar con una variedad de otros agentes, incluidos betabloqueadores, bloqueadores de los canales de Ca2+, ACEI, ARB y agentes terapéuticos, para disminuir los lípidos y reducir la agregación plaquetaria. 

Mecanismo de acción. 

El mecanismo de la eficacia terapéutica de la ranolazina en la angina es incierto. Sus efectos antiisquémicos y antianginosos ocurren independientemente de las reducciones en la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea arterial o los cambios en el flujo sanguíneo coronario.

ADME y efectos adversos.

La ranolazina, suministrada en tabletas de liberación prolongada, se administra, independientemente de las comidas, en dosis de 500-1000 mg dos veces al día; las dosis más altas son mal toleradas. La biodisponibilidad oral del medicamento es aproximadamente de 75%; los inhibidores de Pgp (p. ej., digoxina, ciclosporina, véase capítulo 5) pueden aumentar la absorción de la ranolazina e incrementar la exposición tanto a la ranolazina como al medicamento competidor. La t1/2 terminal de la ranolazina es de aproximadamente 7 h; con dosificación repetida, se alcanza una Cp en estado estacionario en 3 días. La ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2D6; el fármaco inalterado (5%) y los metabolitos se excretan en la orina.
 La ranolazina no debe usarse junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., antibióticos macrólidos e imidazólicos, inhibidores de la proteasa del HIV), y las dosis deben limitarse cuando se usan inhibidores moderados de CYP3A4 como verapamilo, diltiazem y eritromicina en combinación. Los inductores de CYP3A4 (p. ej., rifampina, carbamazepina e hipérico) pueden disminuir los niveles plasmáticos de la ranolazina, lo que requiere un ajuste de la dosis.

Ivabradina 

La ivabradina está aprobada por la EMA para tratar la angina estable y la insuficiencia cardiaca en pacientes que no toleran los betabloqueadores o en los cuales estos no son suficientemente efectivos para reducir la frecuencia cardiaca, y está aprobada por la FDA sólo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La ivabradina es un bloqueador selectivo de canales iónicos HCN activados por hiperpolarización que participan en la generación del automatismo en el nodo SA. Al reducir la corriente If del marcapasos a través de los canales de HCN, la dosis del compuesto reduce la frecuencia cardiaca de manera dependiente y, a diferencia de los betabloqueadores, no afecta la fuerza contráctil cardiaca.

ADME y efectos adversos. 

El nicorandilo se absorbe rápidamente después de la administración sublingual u oral y tiene una t1/2 corta (1 h), lo cual no proporciona los niveles mínimos relevantes en el régimen habitual de dosificación de dos veces al día a 20 mg/dosis. Además del dolor de cabeza similar al provocado por el nitrato y la hipotensión (tenga en cuenta la contraindicación de los inhibidores concurrentes de PDE5), el nicorandilo se ha asociado con la aparición de ulceraciones. 

Trimetazidina

La trimetazidina se desarrolló como un agente antianginoso. Se cree que su efecto se debe a la inhibición de la cadena larga 3-cetoacil coenzima A tiolasa, la enzima final en la vía de la betaoxidación del FFA. Esto conduce a un cambio parcial de oxidación de FFA a glucosa en el corazón, lo cual proporciona menos ATP, pero requiere menos O2 y, por tanto, puede ser beneficioso en la isquemia.

Tratamiento de segunda línea

Las preparaciones de nitrato/nitratos orgánicos de acción más prolongada (p. ej., GTN cutáneo) o la ranolazina y, en países no estadounidenses, la ivabradina, la trimetazidina y el nicorandilo se pueden considerar como terapia adjunta en pacientes cuya angina no se controla adecuadamente con medicamentos de primera línea. 

Los betabloqueadores pueden bloquear la taquicardia refleja mediada por barorreceptores y los efectos inotrópicos positivos que pueden ocurrir con los nitratos, mientras que los nitratos, al aumentar la capacitancia venosa, pueden atenuar el aumento en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo asociado con el betabloqueo. 

La administración concurrente de nitratos también puede aliviar el aumento de la resistencia vascular coronaria asociada con el bloqueo de los receptores betaadrenérgicos.

La ranolazina y la trimetazidina tienen un efecto directo sobre el miocardio y probablemente actúen con independencia de los efectos hemodinámicos. Por ende, pueden combinarse bien con todos los demás medicamentos antianginosos cuando esté permitido. La ivabradina es una posible alternativa a los betabloqueadores, pero se asocia con toxicidad cuando se agrega a los betabloqueadores, el verapamilo o el diltiazem. 

Las intervenciones más importantes son las siguientes: 

• Agentes antiplaquetarios, que incluyen aspirina y tienopiridinas (p. ej., clopidogrel, prasugrel o ticagrelor).

 • Agentes de antitrombina como heparina o fondaparinux. 

• Terapias antiintegrinas que inhiben directamente la agregación plaquetaria mediada por las glucoproteínas GPIIb/IIIa. 

• Angioplastia primaria con estent intracoronario desplegado percutáneamente o, si no es posible por razones logísticas, fibrinólisis con rTPA.

 • Cirugía de revascularización coronaria para pacientes seleccionados.

Bibliografia: Goodman & Gilman las bases farmacológicas de la terapéutica, 14° Edición de Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman